新型 LSD1 PROTAC 降解剂 MS9117 的发现及其在急性髓系白血病（AML）中的治疗潜力

LSD1 在包括 AML 等多种癌症中异常表达，其催化与非催化致癌功能难以被传统小分子抑制剂有效抑制。研究人员开发 PROTAC 降解剂 MS9117，可诱导 LSD1 降解，显著抑制 AML 细胞增殖、促进分化，还可增强非 APL 型 AML 细胞对 ATRA 的敏感性，具重要研究与临床价值。

　　

赖氨酸特异性去甲基化酶 1（LSD1）的异常表达与包括急性髓系白血病（AML）在内的多种癌症相关。近期研究显示，LSD1 的催化和非催化致癌功能无法被传统小分子抑制剂有效解决。为此，研究利用蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）策略，开发了招募 E3 泛素连接酶 cereblon（CRBN）的 LSD1 PROTAC 降解剂 MS9117。MS9117 可通过浓度、时间、CRBN 和蛋白酶体依赖性方式诱导 LSD1 降解。与现有 LSD1 抑制剂相比，其在 AML 细胞中能更有效降解 LSD1 并抑制增殖，还可使非急性早幼粒细胞白血病 AML 细胞对全反式维甲酸（ATRA）治疗敏感。研究同时开发了 MS9117N1 和 MS9117N2 两种阴性对照，其无降解 LSD1 和抑制白血病细胞生长的作用，进一步验证了 MS9117 的作用机制。综上，MS9117 为研究 LSD1 在 AML 中的广泛作用提供了有力工具，也为靶向其催化和支架功能提供了潜在治疗选择，与 ATRA 联合在非 APL 型 AML 中具临床应用潜力。