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针对 NLRP3 炎症小体失调引发的炎症性疾病（如阿尔茨海默病、糖尿病等），研究人员通过计算机药物发现方法，筛选植物源生物碱作为 NLRP3 抑制剂。发现 Oxyacanthine 等生物碱具强结合能，为炎症性疾病治疗提供新方向。
炎症，作为机体应对感染和损伤的天然防御机制，在维持健康中扮演着关键角色。然而，当炎症调控失衡时，一系列严重的健康问题便会接踵而至。近年来，NLRP3 炎症小体（NOD 样受体家族 Pyrin 结构域蛋白 3 炎症小体）因其在炎症反应中的核心作用而备受关注。它通过激活 caspase-1，促进促炎细胞因子 IL-1β 和 IL-18 的释放，在抵御病原体方面功不可没。但令人担忧的是，其失调与多种炎症性疾病紧密相连，如 cryopyrin 相关周期性综合征、阿尔茨海默病、糖尿病、动脉粥样硬化等。目前，针对 NLRP3 炎症小体的药物研发虽有进展，但合成药物常伴随副作用，且天然来源抑制剂的挖掘仍有巨大空间。在此背景下，探索安全有效的天然抑制剂成为科学界的迫切需求。
为填补这一研究空白，Graphic Era（被视为大学）的研究人员开展了一项极具价值的研究，相关成果发表在《Scientific Reports》上。
研究人员采用计算机药物发现方法，聚焦于植物源生物碱，旨在筛选出高效靶向 NLRP3 炎症小体的天然抑制剂。
在研究方法上，研究人员首先从 RCSB 蛋白质数据库获取人类 NLRP3-deltaPYD 六聚体的 3D 结构，经处理后保留单链 A 单元作为靶点。随后，从 PubChem 数据库选取 8 种具有抗炎特性的植物生物碱（如 Oxyacanthine、Magnoflorine 等），利用 AutoDock 等工具进行分子对接，计算结合能、抑制常数（Ki）等参数，并通过 SwissADME 等工具评估药物相似性和 ADMET 性质。此外，还构建了蛋白质 - 蛋白质相互作用（PPI）网络，以深入了解 NLRP3 的功能关联。
研究结果如下：
- 分子对接分析：8 种生物碱与 NLRP3 链 A 的 NACHT/PYD 结构域表现出较强的结合能力，其中 Oxyacanthine、Magnoflorine、Corynoline 和 Berbamine 的结合能低于 -10 Kcal/mol，尤为突出。例如，Oxyacanthine 与 GLU 375、HIS 724 等氨基酸残基通过 π- 阳离子和电荷 - 电荷相互作用结合，结合能达 -15.2 Kcal/mol，抑制常数（Ki）为 0.1679 μM，显示出强大的抑制潜力。
- ADMET 及药物相似性评估：多数生物碱符合 Lipinski 规则，具良好的胃肠道吸收性，虽血脑屏障渗透性较低，但无显著毒性，具备成为药物的潜力。如 Magnoflorine 无违反规则情况，且在离子通道调制和 G 蛋白偶联受体结合方面表现出较高活性。
- PPI 网络与通路分析：通过 STRING 数据库构建的 PPI 网络显示，NLRP3 与 NEK7、PYCARD 等蛋白相互作用，富集于炎症相关通路，进一步验证了其作为炎症调控核心节点的重要性。
研究结论与讨论部分指出，该研究通过计算机模拟筛选出的植物生物碱，尤其是 Oxyacanthine 等，展现出作为 NLRP3 炎症小体抑制剂的潜力，为开发天然抗炎药物提供了新候选。分子对接结果表明，这些生物碱通过与 NLRP3 链 A 的关键结构域特异性结合，抑制其与效应结构域的相互作用，从而阻断炎症小体的激活级联反应。ADMET 分析则为后续药物开发的剂型设计和安全性评估提供了基础数据。尽管该研究为体外模拟结果，需进一步的体内外实验验证，但此计算机方法为天然药物筛选提供了高效路径，有助于加速针对 NLRP3 相关炎症性疾病的治疗药物研发，为解决现有合成药物的局限性提供了新思路，在抗炎药物开发领域具有重要的科学意义和应用前景。
