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推荐：针对多发性骨髓瘤（MM）完全缓解率低的问题，研究人员探究巨噬细胞分泌的促炎细胞因子能否上调 MICA/B 表达及 CIK 细胞毒性。发现 IL-1β、IL-6、TNF-α 通过 PI3K/AKT 等通路增强 MICA/B 和 PD-L1 表达，PD-L1 阻断可提升 CIK 细胞活性，为 MM 免疫治疗提供新方向。
在肿瘤免疫治疗的领域中，多发性骨髓瘤（MM）如同难以攻克的堡垒，因其是一种克隆性血液恶性肿瘤，特征为骨髓中异常克隆浆细胞增殖及单克隆免疫球蛋白过度生成，常引发破坏性骨病变、贫血和肾损伤，且完全缓解率低。现有的细胞因子诱导的杀伤细胞（CIK）疗法虽在 MM 治疗中展现出潜力，但复发和治疗无响应仍是亟待突破的难题。在此背景下，深入探究如何增强 CIK 细胞的抗肿瘤活性、克服肿瘤微环境（TME）的免疫抑制，成为提升 MM 治疗效果的关键方向。
德国波恩大学医院综合肿瘤中心（CIO）等机构的研究人员开展了相关研究，旨在明确巨噬细胞分泌的促炎细胞因子是否能通过上调 MHC I 类链相关蛋白 A/B（MICA/B）表达，进而增强 CIK 细胞对 MM 的细胞毒性。这项研究成果发表在《Scientific Reports》上，为 MM 的免疫治疗机制提供了新见解。
研究人员主要运用了以下关键技术方法：通过流式细胞术（FCM）检测细胞表型和 CIK 细胞的细胞毒性，利用 ELISA 法测定可溶性 MICA/B 和巨噬细胞源细胞因子，借助 CCK-8 法评估细胞活力，采用 RT-qPCR 技术检测基因表达水平，还通过共培养实验和信号通路抑制剂验证了相关机制。
促炎细胞因子上调 MM 细胞中 MICA/B 的表面表达
研究人员将三种 MM 细胞系（U266、OPM2 和 NCI-H929）与 50 ng/mL 的细胞因子共同孵育，发现 U266 细胞对 IL-1β、IL-6 和 TNF-α 均敏感，而 OPM2 和 NCI-H929 细胞仅对 IL-6 有响应。通过梯度浓度实验，确定 50 ng/mL 为后续实验的工作浓度。实验表明，促炎细胞因子可通过转录水平上调 MICA/B 表达，且未显著影响其脱落水平。
促炎细胞因子增强 CIK 细胞介导的细胞毒性
细胞毒性实验显示，细胞因子本身对 MM 细胞无直接细胞毒性，但经细胞因子处理的 MM 细胞与 CIK 细胞共孵育后，CIK 细胞的细胞毒性显著增强。其中，TNF-α 的作用尤为突出，不仅上调 MM 细胞的 MICA/B 表达，还能增加 CIK 细胞表面 NKG2D 的表达。此外，促炎细胞因子会升高 MM 细胞的 PD-L1 表达，而 PD-L1 抗体阻断可进一步提升 CIK 细胞的细胞毒性。
信号通路机制探究
研究发现，IL-1β、IL-6 和 TNF-α 分别通过激活 PI3K/AKT、JAK/STAT3 和 MKK/p38 MAPK 通路，促进 MICA/B 和 PD-L1 的基因转录。抑制这些通路可完全逆转细胞因子诱导的 MICA/B 和 PD-L1 上调，提示这些通路在促炎细胞因子作用机制中起核心作用。
巨噬细胞源促炎细胞因子的作用验证
通过诱导 THP-1 细胞分化为 M1 型巨噬细胞，其条件培养基（CM）可上调 MM 细胞的 MICA/B 和 PD-L1 表达，并增强 CIK 细胞的细胞毒性。中和抗体实验证实，CM 的作用依赖于 IL-1β、IL-6 和 TNF-α 的分泌，进一步验证了巨噬细胞源促炎细胞因子的关键作用。
研究结论与意义
本研究揭示，巨噬细胞源促炎细胞因子（IL-1β、IL-6、TNF-α）通过强化 NKG2D-MICA/B 轴，显著增强 CIK 细胞对 MM 的细胞毒性，同时通过上调 PD-L1 引发免疫抑制，而 PD-L1 阻断可有效逆转这一抑制效应。这一发现不仅阐明了促炎细胞因子在肿瘤免疫中的双重作用，还为 MM 治疗提供了 “促炎细胞因子增强 CIK 活性” 与 “PD-L1 阻断解除免疫抑制” 的联合治疗策略。此外，研究还提示，在巨噬细胞重编程治疗中联合 PD-L1 阻断，可能成为克服 TME 免疫抑制的新方向，为开发更有效的 MM 免疫治疗方案奠定了理论基础。
