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心血管代谢疾病（CMDs）常合并存在且严重威胁中老年人健康，但衰老相关因子对其影响尚不明确。本研究基于 NHANES 数据，分析 α-Klotho 与 CMDs 的关联，发现其可降低 CVD 合并代谢共病风险，且在特定人群中作用显著，为 CMD 防治提供新方向。
心血管代谢疾病（Cardiometabolic Diseases, CMDs）如心血管疾病（CVD）、2 型糖尿病（T2DM）、肥胖等，常因共同病理机制交织出现，成为全球老龄化社会的重大健康挑战。目前临床和研究多聚焦单一疾病，忽视代谢共病与心血管疾病的系统性关联，且衰老相关因子在其中的作用尚不明确。例如，α-Klotho 作为重要的抗衰蛋白，其对 CMDs 共病风险及长期预后的影响缺乏大样本数据支持，不同社会经济地位、生活方式人群中的作用差异也未被充分揭示。
为填补这一空白，东南大学医学院的研究人员基于 2007-2016 年美国国家健康与营养检查调查（NHANES）的 11,198 名 40-79 岁参与者数据，开展了 α-Klotho 与 CMDs 关联的系统性研究。该研究通过酶联免疫吸附试验（ELISA）测定血清 α-Klotho 水平，结合加权 Logistic 回归、中介分析、限制性立方样条（RCS）及 Cox 比例风险回归等方法，分析其与 CVD、T2DM、肥胖、慢性肾病（CKD）、非酒精性脂肪肝（NAFLD）的单病及共病关联，并探讨对全因死亡率的影响。研究结果发表在《Scientific Reports》。
研究采用的关键技术方法包括：①利用 NHANES 的多阶段分层概率抽样队列，确保样本代表性；②通过有序 Logistic 回归分析 α-Klotho 与 CVD 合并代谢共病数量的关联；③运用 RCS 模型探索非线性剂量反应关系；④借助中介分析揭示 CKD 等代谢疾病在 α-Klotho 与 CVD 关联中的中介效应；⑤通过 Cox 回归评估 α-Klotho 对 CMDs 患者长期生存的影响。
研究结果
1. α-Klotho 与单一 CMDs 的线性及非线性关联
加权 Logistic 回归显示，α-Klotho 与 CVD、肥胖、CKD、NAFLD 呈负相关（OR 值分别为 0.60、0.55、0.34、0.31），但与 T2DM 无显著线性关联。RCS 分析发现，α-Klotho 与 T2DM 呈 U 型关系（log 值 <2.67 时风险升高，>2.67 时降低），与 CKD 呈 L 型关系（log>3.30 时保护作用消失）。
2. α-Klotho 对 CMDs 共病风险的影响
有序 Logistic 回归表明，α-Klotho 每增加 1 个 log10 单位，CVD 合并代谢共病数量的风险降低 44%（OR=0.56）。亚组分析显示，该保护作用在丧偶 / 离婚 / 分居、非西班牙裔黑人、低收入、低教育水平、高血压、当前吸烟、休闲及通勤体力活动低但工作体力活动高的人群中更为显著。
3. 代谢疾病的中介效应
中介分析显示，CKD、肥胖、NAFLD 均介导 α-Klotho 对 CVD 的保护作用，其中 CKD 贡献最大（间接效应占比 20.42%）。多重中介路径表明，α-Klotho 可能通过减轻 NAFLD→T2DM→CKD→CVD 的级联反应降低风险。
4. 对全因死亡率的长期影响
Cox 回归显示，α-Klotho 仅在 CMDs 患者中与全因死亡率负相关。例如，CVD 合并 T2DM 患者中，α-Klotho 每增加 1 个 log10 单位，死亡风险降低 77%（HR=0.23），而无 CMDs 人群中无显著关联。RCS 进一步显示，CMDs 患者中 α-Klotho 与死亡率呈 L 型负相关，健康人群中呈 U 型无显著关联。
研究结论与意义
本研究首次系统证实 α-Klotho 对 CMDs 共病的保护作用，尤其在社会经济地位较低、生活方式不健康的高危人群中效果显著，并揭示 CKD 等代谢疾病的关键中介作用。长期随访表明，α-Klotho 可能通过改善 CMDs 共同病理机制（如内皮功能障碍、氧化应激）延长患者生存。这些发现不仅拓展了 α-Klotho 在抗衰老与代谢调控中的认知，也为 CMDs 的高危人群筛查和靶向干预提供了新生物标志物，有望推动 “代谢 - 心血管系统性保护” 的精准医疗策略发展。未来需进一步验证 α-Klotho 的因果机制，并探索提升内源性 α-Klotho 水平的干预手段，以转化为临床治疗方案。
