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缺血性脑卒中（IS）筛查、预防及治疗挑战显著。本研究利用两样本孟德尔随机化（MR）框架，探究 1400 种血浆代谢物与 IS 的因果关系，结合中介分析和全表型 MR（Phe-MR），鉴定出 19 种因果代谢物，其中 4 种具潜在生物标志物价值，为 IS 防控提供新方向。
缺血性脑卒中（Ischemic Stroke, IS）如同潜伏在人体血管中的 “隐形杀手”，不仅以高发病率、致残率和死亡率成为全球主要死亡原因之一，还因其复杂的发病机制给临床筛查、预防和治疗带来巨大挑战。据《全球疾病负担研究 2021》显示，2019 年全球约 763 万人确诊 IS，中国更是面临严峻形势 —— 脑卒中已成为过早死亡的首要原因，且 IS 患者五年内复发率高达 41%，疾病经济负担随医疗成本攀升而持续加重。传统风险因素如高血压、糖尿病、肥胖等虽已被广泛认知，但如何从分子层面挖掘更精准的生物标志物和治疗靶点，破解 “因果关系鉴定难、干预手段局限” 的困局，成为亟待突破的科学难题。
为揭开 IS 背后的代谢奥秘，中国中医科学院西苑医院（1NMPA Key Laboratory for Clinical Research and Evaluation of Traditional Chinese Medicine & National Clinical Research Center for Chinese Medicine Cardiology）联合多机构研究团队，开展了一项基于大样本基因组数据的系统性研究。该研究成果发表在《Scientific Reports》，通过整合血浆代谢组学与孟德尔随机化（Mendelian Randomization, MR）等前沿方法，首次在 1400 种血浆代谢物中筛选出与 IS 存在因果关系的关键分子，为缺血性脑卒中的早期预警和精准干预开辟了新路径。
研究团队主要采用以下技术方法：首先，从加拿大老龄化纵向研究（CLSA）队列的 8299 名欧洲个体中获取 1091 种血浆代谢物及 309 种代谢物比率的全基因组关联研究（GWAS）数据，并从整合流行病学单位（IEU）数据库提取 IS 及 11 种风险因素（包括 BMI、血压、血糖等）的 GWAS 汇总统计量。随后，运用两样本 MR 框架，通过 MR-Egger、逆方差加权（IVW）等五种方法评估代谢物与 IS 的因果效应，并通过反向 MR 排除反向因果干扰。针对同时关联 IS 和风险因素的代谢物，采用中介分析量化风险因素的中介效应，最后利用全表型 MR（Phe-MR）分析 19 种目标代谢物在 3948 种表型中的潜在作用。
研究结果
1. IS 相关代谢物的因果鉴定
通过严格的多重检验校正（p<0.05，FDR<0.2）和敏感性分析，研究筛选出 19 种与 IS 存在明确因果关系的血浆代谢物。其中，1 - 亚油酸甘油酯（18:2）、S - 甲基半胱氨酸亚砜及天冬氨酸与甘露糖比率呈正相关，为 IS 风险因子；而 1 - 硬脂酰 - GPG（18:0）、1 - 油酰 - 2 - 亚油酰 - GPE（18:1/18:2）、十八碳二烯二酸（C18:2-DC）等 16 种代谢物呈负相关，提示其保护作用。这些代谢物涵盖甘油磷脂、脂肪酸衍生物等多种类别，暗示脂质代谢和氨基酸代谢通路在 IS 发生中的核心地位。
2. IS 风险因素的因果验证
对 11 种临床风险因素的 MR 分析显示，体重指数（BMI）、高密度脂蛋白（HDL）、收缩压（SBP）、舒张压（DBP）及 2 型糖尿病（T2D）与 IS 呈正相关，确认为 IS 风险因素；而低密度脂蛋白（LDL）、非 HDL、吸烟、饮酒等呈负相关，与传统流行病学结论部分相悖，可能与遗传暴露的长期效应及表型定义差异有关。
3. 代谢物 - 风险因素的中介机制解析
中介分析聚焦 4 种关键代谢物：1 - 硬脂酰 - GPG（18:0）和 1 - 油酰 - 2 - 亚油酰 - GPE（18:1/18:2）通过舒张压（DBP）分别介导 9.82% 和 - 12.4% 的 IS 效应；十八碳二烯二酸（C18:2-DC）通过咖啡摄入介导 - 2.97% 的效应；X-24,951 通过 BMI 介导 - 2.85% 的效应。这表明代谢物可通过调节血压、体重等传统风险因素间接影响 IS 发生，揭示 “代谢 - 心血管” 跨系统调控网络。
4. 全表型 MR 的跨疾病效应评估
Phe-MR 分析显示，IS 相关代谢物广泛影响心血管、代谢及神经精神疾病。例如，1 - 硬脂酰 - GPG（18:0）在冠心病、动脉粥样硬化中呈风险效应，与 IS 共享病理机制；十八碳二烯二酸（C18:2-DC）对高血压、T2D 具保护作用，提示其系统性代谢调节潜力。X-24,951 则同时关联肥厚型心肌病和抑郁症，暗示 “心 - 脑轴” 交互作用。
研究结论与意义
本研究首次通过大样本 GWAS 和多组学分析，系统性鉴定出 IS 的因果代谢物及其调控路径，其中 4 种代谢物（1 - 硬脂酰 - GPG（18:0）、1 - 油酰 - 2 - 亚油酰 - GPE（18:1/18:2）、C18:2-DC、X-24,951）通过中介风险因素发挥作用，且 Phe-MR 证实其在多疾病表型中的一致性效应，为 IS 的早期筛查（如血液代谢物检测）和药物开发（如靶向脂质代谢通路）提供了全新靶点。尽管部分结果与传统认知存在差异（如 LDL 的 “保护效应”），需更大样本和功能验证，但研究建立的 “代谢组 - MR - 全表型” 整合模型，为复杂疾病的因果机制解析提供了可推广的方法论，有望推动 “代谢物驱动的精准预防” 从实验室走向临床，助力降低全球 IS 疾病负担。
