编辑推荐：
为探究抗体免疫应答、血浆循环蛋白与类风湿关节炎（RA）的因果关系，研究人员利用孟德尔随机化（MR）分析，对 46 种抗体免疫应答和 4907 种血浆蛋白展开研究。发现 6 种抗体与 RA 相关，12 种蛋白具因果关系，KCNIP3 为关键保护因子，为 RA 诊疗提供新方向。
类风湿关节炎（Rheumatoid Arthritis, RA）是一种困扰全球约 1% 人口的慢性自身免疫性疾病，尤其 “偏爱” 女性和老年人。患者不仅要承受关节炎症、疼痛直至畸形的折磨，还面临着沉重的健康与经济负担。尽管已有疾病修饰抗风湿药物（DMARDs）和生物制剂等治疗手段，但许多患者仍无法获得理想的病情控制，且发病机制中遗传、环境与免疫应答的复杂交互作用尚未完全明晰，尤其是抗体免疫反应、血浆循环蛋白与 RA 发病的因果关联及调控机制亟待破解。在此背景下，北京中医药大学东直门医院等国内研究机构的科研团队开展了一项具有突破性的研究，相关成果发表在《Scientific Reports》上，为揭开 RA 的发病奥秘提供了关键线索。
研究人员采用两样本和多变量孟德尔随机化（Mendelian Randomization, MR）分析方法，以遗传变异作为工具变量，系统探究了 46 种抗体免疫应答通过 4907 种血浆循环蛋白对 RA 的中介因果关系。研究数据源自 FinnGen R10 数据集、英国生物银行（UK Biobank）和 SomaScan 平台，运用逆方差加权法（IVW）、加权中位数、基于模式的方法等统计手段，并通过敏感性分析确保结果的稳健性。
抗体免疫应答与 RA 的因果关系
通过 IVW 方法，研究首先筛选出 6 种与 RA 存在因果关系的抗体免疫应答。经 Bonferroni 校正后，爱泼斯坦 - 巴尔病毒（Epstein-Barr virus, EBV）的 EBNA1 抗体、ZEBRA 抗体以及抗多瘤病毒 2 IgG 血清阳性被确定为关键关联因素。然而，由于检测到 EBNA1 和 ZEBRA 抗体存在反向因果关系，故排除其进一步分析。最终，抗多瘤病毒 2 IgG 血清阳性被证实与 RA 呈显著正相关（OR=1.325, 95% CI: 1.140–1.540），提示其在 RA 发病中的直接推动作用。
血浆循环蛋白与 RA 的因果关系
在分析 4907 种血浆循环蛋白时，研究发现 159 种蛋白与 RA 存在初步关联，经严格校正后锁定 12 种具显著因果关系的蛋白。其中，钾通道相互作用蛋白 3（KCNIP3）表现尤为突出，其通过 Wald 比率法验证显示 OR 值低至 0.037（95% CI:0.022-0.065），提示其对 RA 具有极强的保护效应。尽管 SPAG11B、FAM177A1 等蛋白也显示关联，但因存在反向因果或多效性而被排除，进一步凸显了 KCNIP3 的独特价值。
多变量 MR 介导分析
通过多变量 MR 分析，研究揭示了 KCNIP3 在抗多瘤病毒 2 IgG 血清阳性与 RA 关联中的中介作用，其介导效应值为 - 0.086（95% CI:-0.172 至 - 0.023）。这表明 KCNIP3 可通过负向调控病毒诱导的免疫激活，从而降低 RA 发病风险，首次明确了 “病毒感染 - 保护性蛋白缺失 - RA 发生” 的潜在致病通路。
研究首次通过大样本遗传数据系统性解析了抗体免疫应答与血浆蛋白在 RA 中的因果网络，证实多瘤病毒感染相关抗体是 RA 的环境风险因子，而 KCNIP3 作为内源性保护因子，通过调控钙信号、炎症基因表达等多重机制抵御 RA 的发生。这一发现不仅完善了 RA 发病的 “多重打击” 假说（遗传易感性 + 环境触发因素），更突破了传统以 “抑制炎症” 为主的治疗理念，提出通过增强 KCNIP3 功能来恢复免疫稳态的全新策略。未来，KCNIP3 有望成为 RA 风险预测的生物标志物及靶向治疗的新靶点，为开发低毒副作用的新型疗法开辟道路。研究同时也指出，尽管基于大规模遗传数据的 MR 分析提供了可靠的因果证据，但仍需通过功能实验和纵向队列研究进一步验证，以推动基础发现向临床应用的转化。
