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为探究小儿心肌病未知病因，研究人员对 27 例非综合征型心肌病患儿开展核基因（137 个）及线粒体 DNA（mtDNA）测序。发现 FOXRED1、MT-CO1 等变异，揭示 mtDNA 与核基因变异协同影响心肌能量代谢，为病因解析和靶向治疗提供新方向。
儿童的心脏健康一直是医学领域的重要关注点，其中小儿心肌病作为导致儿童心力衰竭和猝死的重要原因，仍有许多病例病因不明。目前已知的心肌病多与核基因（如 MYH7、TTN）变异相关，但线粒体功能异常在心肌能量代谢中起着核心作用，其基因组（mtDNA）变异是否参与致病却尚未完全明确。传统研究往往聚焦于单一基因或基因组，难以揭示复杂的遗传互作机制。因此，探究线粒体与核基因组变异的协同作用，成为解开小儿心肌病未知病因的关键。
为了攻克这一难题，来自土耳其 METU 科学与技术政策研究中心和埃斯基谢希尔奥斯曼加齐大学医学遗传学系、儿童健康与疾病系的研究人员开展了一项深入研究。他们通过对 27 例原发性非综合征型小儿心肌病患者（包括肥厚型心肌病（HCM）、左心室心肌致密化不全（LVNC）等亚型）及 31 名健康对照进行核基因 panel 测序和全 mtDNA 测序，系统分析了两类基因组变异的分布、功能及互作效应。研究成果发表在《Scientific Reports》上，为小儿心肌病的精准诊断和治疗提供了重要线索。
研究采用的关键技术方法包括：
- 核基因与线粒体 DNA 测序：对患者和对照的血液样本提取基因组 DNA，利用 Illumina NextSeq500 和 Ion Torrent S5 平台分别对 137 个心肌病相关核基因和全 mtDNA 进行测序，覆盖编码区及关键调控区域。
- 变异筛选与功能分析：基于 ACMG 标准对变异进行致病性分类，结合 GTEx 数据库分析基因表达谱，并通过 STRING 平台构建蛋白质互作（PPI）网络，解析变异的分子机制。
- 临床与遗传关联分析：整合患者临床表型（如胸痛、家族史）、超声心动图数据与基因变异信息，评估变异与疾病亚型的相关性。
研究结果
1. 核基因变异的致病性分布
通过核基因测序，在 7 例患者中鉴定出致病性变异，其中 MYH7 变异在 HCM 患者中最为常见（3 例），TRDN 和 TSFM 变异分别在 LVNC 患者中被发现。此外，61 个变异被归类为意义未明变异（VUS），主要集中在 TTN（33.8%）和 PLEC 基因，提示这些基因可能在心肌病中具有潜在作用。
2. 线粒体 DNA 变异的协同效应
mtDNA 测序发现多个关键变异：
- FOXRED1 与 MT-CO1 变异：在一对 HCM 兄妹中，核基因 FOXRED1（编码线粒体复合物 I 稳定性相关蛋白）变异与 mtDNA 的 MT-CO1（细胞色素 c 氧化酶亚基 I，参与有氧代谢）变异共存，通过 PPI 网络分析显示两者共同影响线粒体呼吸链复合物 I 和 IV 的功能，导致心肌能量代谢障碍。
- MT-CYB 变异：在另一例 HCM 患者中检测到 MT-CYB（细胞色素 b）变异，其高保守性和左心室高表达特性提示该变异可能直接影响心肌收缩功能。
- 新型 MT-RNR1 变异：LVNC 患者中发现新型 12S rRNA（MT-RNR1）变异，结合其左心室高表达特征，推测该变异通过干扰线粒体翻译过程参与疾病发生。
3. 遗传异质性与表型关联
研究发现小儿心肌病存在显著遗传异质性，同一患者可携带多个核基因与 mtDNA 变异（如 LVNC 患者同时存在 MYH7 和 TSFM 变异）。此外，线粒体单倍型分析显示患者与对照无显著差异，但变异的异质性水平（如≥95% 的纯质性变异）与疾病严重程度呈正相关。
研究结论与意义
本研究首次在区域范围内通过全 mtDNA 测序揭示了线粒体与核基因组变异在小儿心肌病中的协同致病机制。结果表明，mtDNA 变异（如 MT-CO1、MT-CYB、MT-RNR1）可通过干扰心肌生物能量代谢、钙稳态调控及线粒体翻译过程，与核基因变异（如 MYH7、FOXRED1）共同驱动疾病发生。这一发现不仅拓展了小儿心肌病的遗传谱，也为临床不明原因心肌病的分子诊断提供了新方向 —— 即联合分析核基因与 mtDNA 变异，而非单一依赖核基因检测。
此外，研究还提出了新型变异（如 MT-RNR1 m.684T>C）的潜在致病性，为未来开发针对线粒体功能的靶向治疗（如抗氧化剂、能量代谢调节剂）奠定了基础。尽管研究受限于样本量和 VUS 功能验证的不足，但其整合多组学数据的策略为复杂遗传病的机制研究提供了重要参考，有望推动小儿心肌病从症状治疗向精准医学模式的转变。
