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本推荐聚焦肠道微生物代谢机制。为探明高糖饮食如何影响肠道拟杆菌适应性，研究人员以 Bacteroides 为模型，揭示 ATP 依赖的果糖 - 1,6 - 双磷酸（FBP）合成通过抑制碳水化合物利用调节因子（Cur），削弱细菌定植能力及宿主互作。成果为糖代谢与肠道健康关联提供新视角。
现代饮食中高糖摄入已成为全球健康隐患，其对肠道微生物的影响备受关注。拟杆菌门（Bacteroidetes）作为肠道优势菌群，其碳水化合物利用调节因子（Carbohydrate Utilization Regulator, Cur）调控着细菌代谢、宿主免疫互作及肠道定植能力。然而，高糖饮食如何通过微生物机制影响宿主健康一直未被完全阐明。已有研究表明，简单糖可抑制 Cur 活性，但具体分子通路及体内功能仍存空白。在此背景下，宾夕法尼亚州立大学医学院（Penn State College of Medicine）的研究团队开展了深入研究，相关成果发表于《Nature Communications》，为解析糖代谢与肠道稳态的关联提供了关键线索。
研究团队主要采用生物发光报告基因分析、基因敲除技术、代谢物定量及小鼠体内定植实验等方法。通过构建 PfusA2 荧光报告系统监测 Cur 活性，并利用 ΔpfkA、ΔsensorPUL22 等突变株解析信号通路。此外，通过代谢组学检测糖酵解中间体水平，结合小鼠定植实验验证 ATP 依赖的 FBP 合成在体内的功能。
葡萄糖和果糖以剂量依赖方式抑制 Cur 活性
研究人员利用 PfusA2-luciferase 报告系统发现，当拟杆菌（Bacteroides thetaiotaomicron, Bt）在葡萄糖或果糖作为唯一碳源的培养基中生长时，生物发光信号显著降低，表明 Cur 活性被抑制。而在 PMOG（猪黏膜 O - 聚糖）中添加葡萄糖或果糖，荧光强度随糖浓度升高呈剂量依赖性下降。突变株实验显示，缺失 Cur 结合位点（Δ22 bp）或 cur 基因的菌株均不表现荧光响应，证实信号变化直接反映 Cur 活性调控。
果糖和葡萄糖抑制 Cur 需 ATP 依赖的底物磷酸化
进一步研究发现，果糖抑制 Cur 依赖于 SensorPUL22 介导的信号通路及 FrkPUL22 果糖激酶。ΔsensorPUL22 突变株在果糖存在时 Cur 活性不受影响，但葡萄糖抑制作用仍存在，提示两者机制差异。葡萄糖抑制 Cur 则依赖 Glk 葡萄糖激酶，Δglk 突变株在葡萄糖中 Cur 活性维持高水平，而果糖抑制效应不受影响。这表明两种单糖通过独立的 ATP 依赖激酶（Frk 和 Glk）启动抑制程序。
拟杆菌存在 ATP 和 PPi 依赖的双重糖酵解通路
代谢通路解析显示，Bt 拥有三种磷酸果糖激酶（PfkA、PfkB、PfkC）及 PPi 依赖的 Pfp 酶。PfkA 和 PfkB 为 ATP 依赖型，负责将果糖 - 6 - 磷酸（F6P）转化为果糖 - 1,6 - 双磷酸（FBP），而 Pfp 利用焦磷酸（PPi）合成 FBP。尽管 PPi 依赖通路在基础代谢中占主导（酶活性是 ATP 通路的 12 倍），但 ATP 依赖的 PfkA 在葡萄糖 / 果糖存在时被激活，且其活性受 PPi 浓度抑制。代谢物检测显示，ΔpfkA 突变株中 FBP 水平显著降低，提示 ATP 通路特异性调控 Cur 活性。
ATP 依赖的 FBP 合成是体内 Cur 调控的关键
小鼠定植实验表明，ΔpfkA 突变株在标准饮食中相对于野生型菌株的定植能力下降 135 倍，而高糖饮食可挽救这一缺陷，说明 ATP 依赖的 FBP 合成在体内对 Cur 的抑制作用至关重要。进一步研究发现，ΔpfkA Δcur 双突变株与 Δcur 单突变株定植能力无差异，证实 PfkA 的功能完全通过调控 Cur 实现。在多个人类拟杆菌物种（如 B. fragilis）中，类似机制保守存在，表明其广泛生物学意义。
讨论：糖代谢通路与肠道稳态的深层关联
本研究揭示了拟杆菌通过层级糖酵解通路（ATP/PPi 依赖）动态调控 Cur 活性的机制。高糖饮食诱导 ATP 依赖的 FBP 合成，抑制 Cur 介导的基因表达（如 fusA2、chbPUL80），进而削弱细菌对宿主黏蛋白聚糖的利用能力及免疫调节功能。值得注意的是，PPi 依赖通路维持基础代谢，而 ATP 通路专司信号调控，这种分工体现了微生物对能量利用与环境适应的精细平衡。研究结果不仅解释了高糖饮食如何通过 “碳分解代谢物阻遏（CCR）样” 机制扰动肠道菌群，也为靶向调控肠道拟杆菌、改善糖相关代谢疾病提供了潜在干预靶点。
综上，该研究通过多学科技术整合，系统解析了糖代谢调控肠道微生物适应性的分子机制，为理解饮食 - 微生物 - 宿主互作网络提供了新范式。未来针对 PfkA/Cur 通路的干预策略，可能成为调节肠道稳态、预防代谢性疾病的重要方向。
