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为探究驱动遗传性错配修复缺陷（CMMRD）患者肿瘤发生的机制，研究人员对 17 例患者的 41 例肿瘤进行基因组分析。发现突变模式受 MMR 基因、肿瘤类型及治疗史影响，还鉴定出新插入缺失特征 IDA，为优化 CMMRD 治疗提供依据。
研究背景
在生命的遗传密码传递中，DNA 错配修复（MMR）系统犹如精密的 “基因组守护者”，时刻纠正复制过程中的碱基错配与小片段插入缺失，维持着基因组的稳定性。然而，当编码这一系统关键组件的基因发生双等位基因突变时，一种名为遗传性错配修复缺陷（CMMRD）的罕见综合征便会登场。患者全身细胞失去高效修复能力，突变如脱缰野马般累积，导致儿童及青少年时期就高发脑、血液系统和胃肠道肿瘤，且总体生存率堪忧。
目前，尽管已知 CMMRD 与高突变负荷相关，但不同患者肿瘤的突变特征差异显著，驱动这些差异的内在机制尚不明确。例如，为何部分患者肿瘤对传统化疗药物产生抗性？不同类型肿瘤的突变模式是否与特定修复基因缺陷直接相关？此外，临床实践中缺乏针对 CMMRD 肿瘤的精准治疗策略，深入解析其突变过程成为亟待突破的科学瓶颈。
为破解这些谜题，荷兰乌得勒支大学医学中心（Princess Máxima Center for Pediatric Oncology）等机构的研究团队，聚焦 CMMRD 患者的肿瘤突变谱，展开了一项系统性研究。相关成果发表于《Nature Communications》，为理解 CMMRD 肿瘤的发生发展及治疗优化提供了关键线索。
主要研究方法
研究纳入 17 例荷兰 CMMRD 患者（涉及 PMS2、MSH6、MSH2 基因突变），对其 41 例肿瘤（包括脑肿瘤、胃肠道癌、血液系统肿瘤及腺瘤）进行全基因组（WGS）或全外显子测序（WES）。通过突变负荷计算、突变特征提取（结合 COSMIC 数据库）、RNA 测序验证剪接变异、细胞功能实验（如 MMR 基因敲除细胞系重建）及统计学分析（Kruskal-Wallis 检验、Fisher 精确检验等），解析突变模式与基因缺陷、肿瘤类型及治疗史的关联。
研究结果
1. 队列特征与肿瘤分布
- 患者与肿瘤：17 例患者携带双等位基因突变（PMS2=10，MSH6=5，MSH2=2），共发生 52 例恶性肿瘤（中位 3 例 / 人），主要分布于脑（18 例）、胃肠道（18 例）和血液系统（15 例），其中 T 细胞淋巴母细胞瘤（T-LBL）占血液肿瘤多数。
- 发病年龄差异：脑肿瘤（中位 9 岁）和血液肿瘤（中位 10 岁）发病早于胃肠道癌（中位 19 岁），提示不同组织对 MMR 缺陷的敏感性存在差异。
2. 突变负荷与特征分析
- 超突变与高突变：18 例肿瘤为超突变（>100 突变 / Mb），17 例为高突变（>10 突变 / Mb），其中脑肿瘤超突变率显著更高，与聚合酶（POLE/POLD1）校对缺陷密切相关。
- 单碱基替换（SBS）特征：MMR 缺陷相关特征 SBS15、SBS26 为主要贡献者，同时发现与 POLE/POLD1 缺陷相关的 SBS14、SBS20，及替莫唑胺（TMZ）治疗相关的 SBS11。
- 插入缺失（Indel）特征：新鉴定出 IDA 特征（胞嘧啶同聚物中单碱基 C 插入），见于 54% 肿瘤，其绝对贡献在 POLE/POLD1 野生型肿瘤中更高，且与 PMS2 缺陷关联更显著。
3. 基因与肿瘤类型的影响
- MMR 基因特异性：MSH6 缺陷肿瘤表现为更低的 Indel 负荷和更高的 ID2 特征贡献，而 PMS2 缺陷肿瘤中 ID1 和 SBS26 更突出，提示不同 MMR 蛋白功能差异影响突变模式。
- 肿瘤类型特异性：脑肿瘤中 POLE 突变频发（12/14 例），驱动 SBS14 和 ID1 特征富集；血液肿瘤则富集 SBS26，且首次在 T-LBL 中发现 POLD1 校对缺陷导致的超突变。
4. 治疗相关突变特征
- 替莫唑胺的影响：接受 TMZ 治疗的患者中，继发血液肿瘤出现 SBS11 特征（与 TMZ 诱导的 DNA 损伤相关），提示血液系统对该药物的致突变作用更敏感，为临床用药安全性提供警示。
结论与讨论
本研究首次系统性揭示 CMMRD 肿瘤突变模式的多维度影响因素：MMR 基因类型决定基础突变特征（如 PMS2 缺陷偏向 SBS26），肿瘤类型通过聚合酶缺陷（如脑肿瘤 POLE 突变）塑造特异性突变谱，而化疗药物（如 TMZ）可诱导治疗相关突变特征。新发现的 IDA 特征扩展了 MMR 缺陷相关 Indel 的范畴，提示除胸腺嘧啶外，胞嘧啶同聚物突变也是重要标志。
研究意义多重：① 为 CMMRD 肿瘤的分子分型提供依据，例如通过检测 POLE/POLD1 突变预测超突变表型，指导免疫治疗（如 PD-1 抑制剂）应用；② 警示临床避免对 CMMRD 患者使用 TMZ，降低继发肿瘤风险；③ 提出 “组织特异性突变机制” 假说，如 MSH6 缺陷在淋巴组织中可诱导 SBS26 样突变，为理解肿瘤微环境对突变的影响提供方向。
未来，结合更大样本的肿瘤类型特异性分析，有望进一步解析突变特征与治疗响应的关联，推动 CMMRD 精准医疗的发展，最终改善这类罕见遗传病患者的生存预后。
