基于核衣壳抗体轨迹聚类识别未检出的SARS-CoV-2感染：英国大规模社区队列研究

本研究通过分析英国COVID-19感染调查中185,646名参与者的纵向核衣壳(N)抗体数据，结合鼻咽拭子PCR检测结果，创新性地采用K-means聚类方法识别抗体轨迹模式。研究发现7.4%的真实感染被两种方法同时漏诊，25.8%仅通过拭子检测漏诊，28.6%仅通过抗体检测漏诊。研究证实四倍增长法或轨迹分析法能优化血清学监测，为完善疫情监测体系提供重要依据。

　　

在全球COVID-19大流行中，尽管已报告7.76亿例SARS-CoV-2感染，但实际感染人数被严重低估。核酸检测因采样时机、病毒载量等因素存在漏检，而基于核衣壳蛋白(N)抗体的血清学检测虽能弥补这一缺陷，却受限于抗体应答的个体差异和检测阈值设定。如何准确评估两种方法的检测效能，量化未检出感染规模，成为完善疫情监测的关键科学问题。

英国牛津大学等机构的研究团队利用全国家庭调查数据，创新性地开发了抗体轨迹聚类分析方法。这项发表在《Nature Communications》的研究，通过分析27万参与者的纵向数据，首次系统评估了核酸检测与血清学检测的协同作用，为精准估算疫情负担提供了新方法学范式。

研究团队主要采用三项关键技术：1) 纵向K-means聚类算法分析≥4次N抗体测量值的时间序列特征；2) 多源数据整合（包括社区定期拭子检测、国家检测程序数据和自我报告）；3) 方法依赖性捕获-再捕获模型估算真实感染规模。研究对象来自英国COVID-19感染调查（2021.2-2022.1），包含270,686名提供血样的参与者，中位年龄55岁，女性占54.2%。

抗体轨迹分类与验证

通过动态时间规整算法对99,871名参与者的抗体轨迹进行聚类分析，最终识别出四类生物学相关模式：平坦型（无感染证据）、下降型（研究前感染）、上升型（研究期间感染）及先降后升型（重复感染）。轨迹分类与拭子检测结果总体吻合率达86.2%，其中61.5%的抗体推定感染日期与最近拭子阳性日期相差≤15天。值得注意的是，28.6%的拭子阳性感染未显示抗体应答，而25.8%的抗体阳性者无拭子检测记录。

真实感染规模估算

采用捕获-再捕获模型估算，在185,646名≥4次检测的参与者中，7.4%（95%CI:7.0-7.8%）的真实感染被两种方法同时漏诊。分层分析显示，未接种疫苗者漏诊率最低（4.8%），而接种3-4剂者达10.9%；Alpha变异株流行期漏诊率最高（59.7%），Delta和BA.1时期分别为5.8%和7.4%。敏感性分析表明，采用固定阈值（30 ng/mL）会高估感染规模11.6%，而四倍增长法与轨迹分析法结果最为接近。

抗体无应答影响因素

多变量逻辑回归揭示：30-60岁年龄增长（OR递减）、非白人种族（OR=0.82）、较低疫苗接种频次/间隔时间、Ct值>30时的较高数值（OR递增）、无症状感染（OR=1.32）以及BA.1变异株感染（vs Delta，OR=1.45）显著增加抗体无应答风险。这提示病毒载量、宿主免疫状态和病毒特性共同影响抗体应答强度。

数据来源比较

仅依赖社区月度拭子检测时，69.1-77.6%的抗体推定感染未被识别。整合国家检测程序数据后，检出率提升最显著（+89%）。自我报告"认为感染过COVID-19"的补充价值有限，仅轻微提高识别率。

这项研究通过创新性的抗体轨迹聚类技术，首次量化评估了血清学与核酸检测的协同价值。主要结论包括：1）单一检测方法会遗漏18-29%的真实感染；2）四倍增长法或轨迹分析法优于固定阈值；3）多源数据整合可显著提升监测灵敏度；4）抗体应答受多因素调控，BA.1变异株的逃逸能力值得关注。

该研究的核心价值在于建立了"双轨制"感染监测新范式，为精准评估疫情传播规模、优化监测策略提供了方法论基础。特别是开发的纵向抗体轨迹分析方法，克服了传统血清学检测的阈值依赖性问题，对其它传染病免疫应答研究也具有借鉴意义。研究结果直接指出：在疫苗接种普及的背景下，单纯依赖核酸检测或固定抗体阈值都会严重低估感染负担，而整合多维度监测数据将成为未来疫情预警的发展方向。