能量状态通过延伸杏仁核-外侧下丘脑通路调控奖赏寻求行为的神经机制

为解决肥胖和2型糖尿病中摄食调控异常的问题，研究人员通过光遗传学、在体钙成像和电生理技术，揭示了BNST→LHAVglut2通路如何依赖能量状态动态调控奖赏寻求行为。研究发现禁食增强该通路突触强度，而高脂饮食可逆性削弱其功能，为代谢疾病中神经环路失调提供了新机制。

　　

能量状态如何调控奖赏行为？
在现代社会，肥胖和代谢疾病已成为全球健康挑战，其核心问题在于大脑对摄食行为的调控失衡。尽管已知外侧下丘脑（LHA）在摄食调控中起关键作用，但不同能量状态下神经环路如何动态调整奖赏寻求行为仍不清楚。尤其令人困惑的是，为何高脂饮食（HFD）会导致摄食动机的异常改变？

为解决这些问题，Rutgers大学的研究团队在《Nature Communications》发表研究，通过多学科技术揭示了床核纹状体终末（BNST）到LHA谷氨酸能神经元（LHA^Vglut2）的通路如何响应能量需求变化。研究发现，禁食通过增强BNST^Vgat→LHA^Vglut2突触的抑制性输入，促进奖赏寻求；而HFD喂养会可逆性破坏这一机制，导致能量状态依赖的行为调控失效。

关键技术方法
研究结合光遗传学操控BNST→LHA通路活性，通过双光子钙成像记录LHA^Vglut2神经元动态，并利用电生理分析突触可塑性变化。实验采用Vglut2-Cre和Vgat-Cre转基因小鼠，通过逆行病毒标记特定环路，在体监测禁食、HFD喂养及激素干预下的神经与行为响应。

研究结果

BNST→LHA通路诱导状态依赖性奖赏寻求
通过光遗传激活BNST投射至LHA的轴突，发现低频率刺激仅在禁食小鼠中显著增加蔗糖寻求行为（图1F-H）。在体记录显示，禁食使22%的BNST^Vgat→LHA神经元对蔗糖消耗的反应增强（图2H-J），而高脂饮食消除这种差异。

突触可塑性与能量状态关联
电生理实验表明，禁食增加LHA^Vglut2神经元自发性抑制性突触后电流（sIPSC）频率（图3G-H），但不改变配对脉冲比（PPR），提示突触前机制参与调控。HFD喂养则消除禁食诱导的突触强化（图S7）。

LHA^Vglut2神经元是必要中介
特异性凋亡LHA^Vglut2神经元后，BNST→LHA刺激的奖赏寻求行为显著减弱（图7B-E）。激素实验进一步揭示，生长激素促分泌素受体（GHSR）激动剂MK0677仅在对照组增强行为响应，表明ghrelin通过LHA^Vglut2神经元发挥作用（图7G）。

HFD的可逆性影响
三周HFD喂养使LHA^Vglut2神经元对BNST输入的抑制反应钝化（图5C-D），但恢复标准饮食后功能可部分重建（图5G-H）。行为学上，HFD消除禁食对低频率刺激的敏化效应，而回归低脂饮食后该效应重现（图6D-F）。

结论与意义
该研究首次阐明BNST→LHA^Vglut2通路作为“能量状态传感器”的神经机制：禁食通过ghrelin增强该通路抑制性输入，解除LHA^Vglut2神经元对奖赏寻求的“刹车”作用；而HFD通过破坏ghrelin敏感性导致调控失灵。这一发现为代谢疾病中摄食失调提供了新解释——并非单纯环路功能丧失，而是能量状态依赖的动态调控机制受损。

研究还提出临床启示：HFD导致的神经可塑性变化具有可逆性，这为饮食干预策略提供了理论支持。未来针对GHSR或LHA^Vglut2神经元特异亚群的精准调控，可能成为治疗病理性摄食的新靶点。