编辑推荐：
为明确 B 细胞在抗肿瘤免疫中的作用机制，研究人员以 IgMi 小鼠和 Blimp-1 BcKO 小鼠为模型，探究阻断浆细胞分化的影响。发现抑制浆细胞分化可增强 B 细胞抗原呈递，激活 T 细胞免疫。该研究为肿瘤免疫治疗提供了新方向。
论文解读
在肿瘤免疫领域，B 细胞的角色一直存在争议。一方面，肿瘤浸润 B 细胞（TIL-B）与卵巢癌、乳腺癌等患者的预后正相关，其分泌的肿瘤特异性抗体可辅助诊断；另一方面，部分 B 细胞亚群如调节性 B 细胞（Breg）或浆细胞（PC）可能通过分泌 IL-10、TGF-β 等抑制免疫应答。而浆细胞分化与抗体分泌是否直接促进抗肿瘤效应，或是通过干扰 B 细胞其他功能发挥作用，长期以来缺乏清晰结论。在此背景下，美国斯克里普斯研究所（The Scripps Research Institute）的研究团队围绕浆细胞分化的关键调控因子 Blimp-1 展开研究，旨在揭示 B 细胞抗肿瘤的潜在机制，相关成果发表于《Nature Communications》。
研究背景与科学问题
B 细胞在肿瘤微环境中可通过产生抗体或向 T 细胞呈递抗原发挥作用，但二者在体内难以分离研究。浆细胞分化依赖转录因子 Blimp-1（PRDM1），其不仅促进抗体分泌，还抑制 B 细胞增殖和抗原呈递相关分子表达。研究团队利用两种模型 —— 缺乏抗体分泌能力的 IgMi 小鼠（保留 B 细胞发育但无法进行类别转换重组）和 B 细胞特异性敲除 Blimp-1 的 Prdm1fl/fl CD19cre 小鼠（Blimp-1 BcKO），阻断浆细胞分化，观察抗肿瘤免疫的变化，试图明确抗体分泌与抗原呈递在肿瘤抑制中的相对作用。
关键技术方法
- 动物模型：使用 IgMi 小鼠、Blimp-1 BcKO 小鼠、MD4 BCR 转基因小鼠（携带针对鸡卵溶菌酶（HEL）的 BCR）及 MMTV-PyMT 自发乳腺癌模型小鼠。
- 单细胞技术：单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）和 5'V (D) J 测序，分析肿瘤浸润 B 细胞的转录组和克隆型分布。
- 流式细胞术：检测肿瘤及引流淋巴结中各类免疫细胞的表型和功能，包括 GC B 细胞（GL7+CD95+）、浆母细胞（CD138+CD38+）、效应 T 细胞（IFNγ+CD8+、GzmB+CD8+）等。
- 药物干预：使用 Blimp-1 抑制剂丙戊酸（VPA）进行体内治疗，验证浆细胞分化抑制的抗肿瘤效应。
研究结果
Blimp-1 缺失增强抗肿瘤免疫
- 在 MC38 结直肠癌、B16F10 黑色素瘤和 LLC1 肺癌模型中，Blimp-1 BcKO 小鼠的肿瘤生长显著慢于对照组，肿瘤浸润 CD8 + 和 CD4 + 效应 T 细胞增加，“耗竭” 型 CD8+ T 细胞（Tim-3+PD-1+）减少。IgMi 小鼠也表现出类似的肿瘤抑制表型，且血清抗体转移实验显示抗体对肿瘤生长无显著影响，提示抗肿瘤效应依赖 B 细胞而非抗体分泌。
- 机制上，Blimp-1 缺失导致引流淋巴结中 GC B 细胞积累，而肿瘤浸润 B 细胞呈现独特转录谱，高表达 CD80、CD86 共刺激分子及抗原呈递相关基因。
肿瘤浸润 B 细胞的抗原特异性呈递
- scRNA-seq 和 V (D) J 测序显示，Blimp-1 BcKO 小鼠肿瘤中存在独特的 CD9+CD148 + 记忆样 B 细胞簇（簇 2），其克隆型具有高频体细胞超突变（SHM>2%），且抗原结合实验证实其 BCR 可特异性识别同源肿瘤细胞（如 MC38），但与正常组织无明显交叉反应。
- 在 MD4 转基因小鼠模型中，表达膜结合 HEL 的肿瘤（B16F10-mHEL）可被携带 HEL 特异性 BCR 的 B 细胞识别，促进 GC B 细胞扩增和 CD80+MHCⅡ+B 细胞积累，显著抑制肿瘤生长，证实抗原特异性识别的重要性。
MHCⅡ 和共刺激分子的关键作用
- 体内阻断 MHCⅡ 或在 B 细胞中特异性敲除 MHCⅡ（H2-Ab1fl/fl Mb1cre 小鼠）均消除 Blimp-1 缺失的抗肿瘤效应，表明 B 细胞需通过 MHCⅡ 途径呈递抗原激活 CD4+ T 细胞。
- Blimp-1 BcKO 小鼠的 B 细胞在肿瘤晚期（DPI27）高表达 CD80 和 CD86，增强效应 T 细胞活化，而 CD80/CD86 阻断实验进一步验证其对肿瘤抑制的必要性。
记忆样 B 细胞的特征与药物干预
- CD9+CD148+ B 细胞高表达记忆 B 细胞标志物（CD73、PD-L2、CD20）和抗原呈递分子，在 Blimp-1 BcKO 和 IgMi 小鼠中均显著扩增，提示浆细胞分化阻断可诱导产生具有持续抗原呈递能力的记忆样 B 细胞亚群。
- 口服 Blimp-1 抑制剂 VPA 可抑制小鼠肿瘤生长，减少浆细胞生成，促进 GC B 细胞和 CD9+CD148+ B 细胞积累，且该效应依赖 B 细胞存在（Rag1 KO 小鼠中无效）。在自发乳腺癌模型（MMTV-PyMT）中，VPA 治疗也显著延缓肿瘤进展。
结论与意义
本研究揭示了阻断浆细胞分化可通过促进 B 细胞抗原特异性呈递和共刺激功能增强抗肿瘤免疫。关键机制包括：Blimp-1 缺失诱导记忆样 B 细胞积累，其高表达 MHCⅡ、CD80/CD86，通过抗原特异性识别激活效应 T 细胞；而浆细胞分化会终止这一过程，导致抗原呈递能力丧失。此外，Blimp-1 抑制剂 VPA 的有效性为临床转化提供了潜在方向，提示调控 B 细胞分化状态可能成为肿瘤免疫治疗的新策略。该研究不仅澄清了 B 细胞在肿瘤中的双重角色，还为开发靶向浆细胞分化的免疫疗法奠定了基础，尤其为无法通过 CAR-T 等细胞疗法靶向的实体瘤提供了新思路。
