间歇性禁食减轻帕金森病小鼠模型中 α- 突触核蛋白（aSyn）病理及功能衰退

为探究非药物干预对帕金森病（PD）的治疗潜力，研究人员在 rAAV-aSyn 小鼠模型中开展间歇性禁食（IF）研究。发现 IF 可改善运动功能，减少多巴胺能神经元退化，增强自噬活性并调节炎症相关基因。该成果为 PD 治疗提供新方向。

　　

帕金森病（Parkinson’s disease, PD）作为全球第二大神经退行性疾病，其核心病理特征为多巴胺能神经元变性和 α- 突触核蛋白（α-synuclein, aSyn）异常聚集形成的路易小体。目前，PD 的治疗手段有限，非药物干预的潜力逐渐成为研究焦点。越来越多证据表明，环境因素如饮食模式可能通过调节自噬、炎症等通路影响疾病进程。然而，间歇性禁食（intermittent fasting, IF）能否通过激活自噬、缓解神经炎症来减轻 aSyn 病理，进而改善 PD 模型中的神经退行性表型，仍需深入验证。

来自德国德累斯顿工业大学（TU Dresden）和德国神经退行性疾病研究中心（DZNE）的研究团队，在《Nature Communications》上发表了题为 “Intermittent fasting reduces alpha-synuclein pathology and functional decline in a mouse model of Parkinson’s disease” 的研究论文。该研究通过病毒载体构建的 aSyn 小鼠模型，系统探究了 IF 对 PD 相关病理的影响，揭示了 IF 通过增强自噬活性、调控微胶质细胞极化及炎症通路发挥神经保护作用的机制，为 PD 的治疗提供了重要的理论依据。

主要技术方法

研究采用了以下关键技术：

1. 动物模型构建：通过立体定向注射重组腺相关病毒（rAAV2/7）编码人源 A53T 突变 aSyn 或 GFP 至小鼠黑质（SN），建立 aSyn 病理模型；同时使用老年小鼠（12-14 月龄）验证 IF 效果的普适性。

2. 间歇性禁食方案：采用隔日禁食模式（周一、三、五禁食 24 小时，其余时间自由进食），持续 4 周，监测体重、血糖及酮体 β- 羟基丁酸（BHB）水平。

3. 多维度表型分析：通过免疫荧光染色检测 TH⁺多巴胺能神经元数量、aSyn 病理（磷酸化 aSyn^S129）、突触标志物（Synapsin、PSD95）及胶质细胞活化（GFAP、Iba1）；利用高效液相色谱（HPLC）测定纹状体多巴胺浓度；通过圆柱体测试、垂直杆测试评估运动功能。

4. 机制研究：利用自噬报告小鼠（tfl-LC3）分析自噬囊泡动态；通过转录组测序筛选 IF 调控的关键基因，并在原代神经元培养中验证 CCL17、IL-36RN 等炎症相关因子的作用。

研究结果

1. IF 减轻多巴胺能神经元退化
   在 rAAV-aSyn 小鼠中，IF 显著减少黑质 TH⁺神经元丢失（33% 保护作用）和纹状体多巴胺能轴突终末退化（30% 保护作用），并维持纹状体多巴胺水平（挽救 68% 的 aSyn 诱导丢失）。运动功能测试显示，IF 改善小鼠前肢使用不对称性及运动协调性，且对 GFP 对照组无影响，表明 IF 的保护作用具有 aSyn 病理依赖性。

   
   

2. IF 增强自噬活性并促进 aSyn 清除
   自噬报告小鼠显示，IF 增加黑质中 LC3⁺自噬囊泡面积及 LAMP1⁺溶酶体密度，尤其在磷酸化 aSyn^S129阳性神经元中，LC3⁺囊泡数量增加 2 倍以上，且酸性自噬溶酶体比例升高，提示自噬成熟加速。生物化学分析表明，IF 降低不溶性 aSyn 聚集体比例，表明自噬介导的 aSyn 清除增强。

   
   

3. IF 调控神经炎症相关基因及微胶质细胞表型
   转录组分析显示，IF 显著调节炎症相关通路，包括下调促炎基因（如 Nos2、Tnfa）和上调抗炎基因（如 Ccl17）。免疫组化显示，IF 减少星形胶质细胞活化（GFAP⁺面积降低），并逆转微胶质细胞由促炎型（M1）向抗炎型（M2）极化，表现为 Iba1⁺细胞形态复杂度恢复。原代培养中，CCL17 或 IL-36RN 处理可模拟 IF 的抗炎及 aSyn 病理减轻作用。

   
   

4. IF 在老年小鼠中的保护作用
   在 12-14 月龄老年 aSyn 小鼠中，IF 仍可减少黑质神经元丢失（从 25% 降至 18%）和纹状体纤维退化（从 50% 降至 30%），表明 IF 的疗效在衰老背景下依然有效，尽管保护程度略低于年轻小鼠。

   
   

结论与讨论

本研究首次系统证实了 IF 对 aSyn 病理模型中多巴胺能神经元的保护作用，其机制涉及自噬通路激活和神经炎症调控的协同作用。具体而言，IF 通过诱导自噬溶酶体成熟，促进毒性 aSyn 聚集体的清除；同时通过调节 CCL17/IL-36RN 等炎症因子，抑制微胶质细胞过度活化，从而减轻神经退行性变。值得注意的是，IF 诱导的酮体 BHB 在体外实验中可模拟部分保护效应，提示其可能作为 IF 的下游介质发挥作用。

该研究不仅为 PD 的非药物干预提供了新策略，也为开发 IF 模拟疗法（如酮体补充或自噬激活剂）奠定了基础。未来研究可进一步探索 IF 与其他神经保护手段的联合应用，以及其在临床转化中的安全性和有效性。总之，这项工作加深了我们对代谢干预与神经退行性疾病相互作用的理解，为 PD 治疗开辟了充满希望的新方向。