巨噬细胞增强型肠道类器官模型揭示肠道病毒-宿主互作机制及乙酸抗炎治疗新策略

为解决肠道病毒感染中病毒复制与免疫炎症反应复杂互作的模拟难题，研究人员开发了巨噬细胞增强型肠道类器官(MaugOs)模型，系统研究了埃可病毒(EV1/EV6)、轮状病毒、季节性冠状病毒OC43和SARS-CoV-2的感染特征。研究发现不同病毒诱导差异化的抗病毒干扰素刺激基因(ISGs)和NLRP3炎症小体激活模式，并首次揭示肠道微生物代谢产物乙酸(acetate)通过FFAR2/ACSS2通路显著抑制炎症反应。该研究为开发"抗病毒-抗炎"联合疗法提供了创新平台，论文发表于《Nature Communications》。

　　

肠道病毒感染是全球健康重大威胁，轮状病毒每年导致200万儿童住院，而SARS-CoV-2等呼吸道病毒也可侵袭肠道引发症状。传统研究面临两大瓶颈：二维细胞模型无法模拟肠道复杂结构，普通类器官缺乏免疫组分难以研究炎症反应。更关键的是，现有治疗仅针对病毒复制，忽视炎症导致的组织损伤。

为解决这些问题，山东农业大学、四川大学华西医院与荷兰伊拉斯姆斯医学中心等机构的研究人员合作，在《Nature Communications》发表创新性研究。他们建立巨噬细胞增强型肠道类器官(MaugOs)，整合THP-1来源、外周血单核细胞(PBMC)来源和诱导多能干细胞(iPSC)来源的三种巨噬细胞与原发性肠道类器官，通过时间延迟显微成像证实两者在24小时内可自发融合形成多层结构。

研究采用五大关键技术：1）多源巨噬细胞与类器官三维共培养系统构建；2）冠状病毒OC43、轮状病毒等五种病毒的类器官感染模型；3）转录组测序和KEGG通路分析揭示病毒特异性宿主反应；4）乙酸等微生物代谢物的抗炎机制解析；5）抗病毒药物尼马瑞韦(nirmatrelvir)与糖皮质激素/乙酸的联合治疗方案评估。

巨噬细胞增强型肠道类器官的建立和表征
研究人员优化Matrigel浓度和培养基配方，使巨噬细胞与类器官碎片在18小时内完成自组装。转录组分析发现MaugOs特异性表达94个独特基因，且Pearson相关性分析显示其基因表达模式介于单独培养的巨噬细胞和类器官之间。当用细菌脂多糖(LPS)刺激时，MaugOs中IL-1β、IL-6等炎症因子表达量提升10倍以上，证实其免疫功能完整性。

不同病毒在MaugOs中的差异化反应
埃可病毒EV1/EV6在MaugOs中复制量提升千倍，但仅激活干扰素刺激基因(ISGs)如MX1和STAT1，不引发炎症反应。轮状病毒可诱导轻度炎症（IL-1β升高3倍），而冠状病毒OC43引发最强烈的NLRP3炎症小体激活，使IL-1β分泌量增加10倍。透射电镜显示OC43能从类器官传播至巨噬细胞，且感染后的类器官对巨噬细胞迁移吸引力增强2.5倍。

乙酸的双重调控作用
在机制上，50mM乙酸通过FFAR2受体和ACSS2酶抑制NF-κB和NLRP3通路，使OC43诱导的IL-1β降低67%。有趣的是，乙酸促进类器官向肠上皮细胞分化（Villin表达量提升2.1倍），反而增强OC43在类器官中的复制，但在巨噬细胞中抑制病毒复制，这种细胞特异性效应为精准治疗提供线索。

联合治疗方案的突破
研究人员设计两种联合策略：1）尼马瑞韦与布地奈德联用，使OC43病毒载量降低99%的同时，IL-1β分泌减少82%；2）尼马瑞韦与乙酸联用，通过上调M2型巨噬细胞标志物CD206，协同抑制炎症反应。在SARS-CoV-2感染的MaugOs中，该方案同样显示显著疗效。

这项研究开创性地构建了能同时模拟病毒复制和免疫反应的类器官模型，揭示肠道微生物代谢物乙酸的抗炎机制与病毒抑制的细胞特异性效应。不仅为理解轮状病毒、冠状病毒等肠道感染的病理机制提供新视角，更开创了"抗病毒-微生物代谢物"联合治疗新范式。特别是发现乙酸通过调控ACSS2选择性抑制NLRP3而非NF-κB通路的特性，为开发靶向炎症小体的药物提供重要依据。该模型未来可扩展用于研究病毒-细菌共感染等复杂场景，具有广阔的转化应用前景。