Tirzepatide在HFpEF患者中的疗效评估：基于真实世界数据的靶向试验模拟研究

为解决HFpEF（射血分数保留型心衰）治疗选择有限的临床难题，研究人员通过TriNetX数据库开展回顾性队列研究，发现Tirzepatide（GIP/GLP-1双受体激动剂）可显著降低HFpEF患者心衰恶化及全因死亡率（HR 0.52），并减少MACE（HR 0.64）和MAKE（HR 0.44）风险，为代谢-心血管共病管理提供新策略。

　　

射血分数保留型心衰（HFpEF）占所有心衰病例近半数，但治疗手段长期匮乏，现有方案主要依赖合并症管理。随着肥胖和代谢综合征流行，HFpEF发病率持续攀升，其核心病理机制——内脏脂肪堆积和慢性炎症——成为治疗突破的关键靶点。尽管GLP-1受体激动剂（GLP-1 RA）已展现潜在获益，但兼具GIP/GLP-1双重作用的Tirzepatide能否进一步改善预后尚缺乏大规模临床验证。

来自中国台湾省的研究团队利用TriNetX全球医疗数据库，采用靶向试验模拟设计，纳入2022-2024年间14,154例HFpEF患者（1:1倾向评分匹配后）。通过比较Tirzepatide使用者与非使用者的1年随访数据，首次在真实世界中系统评估了该药物对HFpEF多重结局的影响。研究采用Cox比例风险模型分析主要复合终点（心衰恶化[HFE]+全因死亡率）及次要终点（MACE、MAKE等），并通过E值评估未测量混杂因素的影响。

关键技术方法包括：基于ICD-10-CM代码（I50.3/I50.4）筛选HFpEF队列；TriNetX平台实施PSM匹配73项基线变量；30天空白期设计规避即时效应偏差；负对照分析（创伤性脑损伤/皮肤癌）验证特异性；亚组分析考察T2D、BMI、eGFR等效应修饰因素。

主要研究结果
患者选择与基线特征
从1,025,303例HFpEF患者中筛选出7,077对匹配队列。匹配后两组年龄（63.1±11.3 vs 63.1±13.1岁）、性别（54.1% vs 53.0%女性）、T2D患病率（75.5% vs 76.7%）等均达到平衡（标准化差异<0.1），肥胖（72.6% vs 73.7%）和慢性肾病（40.0% vs 40.4%）分布相似。

主要结局
Tirzepatide组主要复合终点发生率显著降低（3.09 vs 6.55/100人年；HR 0.52，95%CI 0.42-0.63），E值3.26提示结论稳健。亚组分析显示获益跨性别（男性HR 0.54，女性HR 0.46）、年龄（≥65岁HR 0.58）及肾功能（eGFR<60 HR 0.60）均一致。

次要结局
全因死亡率降幅达67%（HR 0.33），HFE风险降低43%（HR 0.57）。MACE（HR 0.64）和MAKE（HR 0.44）风险同步下降，且与SGLT2i联用时效果更显著（复合终点HR 0.31）。

机制探讨
研究者指出，Tirzepatide可能通过三重机制发挥作用：
1）抗炎作用：抑制脂肪组织M1型巨噬细胞浸润，降低IL-6等促炎因子；
2）代谢调节：通过GIP/GLP-1协同改善胰岛素敏感性（HbA1c匹配后7.4% vs 7.6%）；
3）血流动力学优化：减轻容量负荷（利尿剂使用率匹配后72.9% vs 72.9%）。

研究意义
该研究首次在真实世界证实Tirzepatide对HFpEF的全方位保护作用，尤其对合并T2D、肥胖等高危人群效果显著。其创新性体现在：
• 突破现有HFpEF治疗仅针对症状的局限，直击代谢-炎症核心机制
• 为GLP-1 RA与SGLT2i联用策略提供新选择（亚组中SGLT2i使用者HR 0.31）
• 通过E值（3.26-5.51）和阴性对照强化因果推断

局限性包括电子病历数据可能存在的分类错误、无法评估长期疗效、以及残余混杂等。研究者强调需开展针对非肥胖HFpEF的RCT验证结果，并探索最佳治疗周期。论文发表于《Nature Communications》，为代谢性心血管疾病的精准治疗开辟新路径。