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本综述聚焦抗体 - 药物偶联物（ADCs）在乳腺癌治疗中的新进展，涵盖 ADC 有效载荷、连接子、靶点、药物递送等改进方向，探讨与靶向药物、免疫检查点抑制剂等联合策略，分析生物标志物开发及早期应用潜力，展望其治疗范式变革。
抗体 - 药物偶联物（ADCs）在乳腺癌治疗中的研究进展
一、ADCs 发展现状与临床应用
ADCs 通过抗体靶向肿瘤细胞，将细胞毒性有效载荷精准递送至肿瘤部位，显著改变了乳腺癌治疗格局。首个 HER2 靶向 ADC—— 曲妥珠单抗 emtansine（T-DM1）于 2013 年获 FDA 批准用于 HER2 阳性转移性乳腺癌，2019 年扩展至新辅助化疗后有残留病灶的辅助治疗。截至 2025 年 2 月，FDA 已批准超 10 款 ADCs 用于多种肿瘤，乳腺癌领域新增曲妥珠单抗 deruxtecan（T-DXd，靶向 HER2）、Sacituzumab govitecan（SG，靶向 TROP2）和 Datopotamab deruxtecan（靶向 TROP2），三者均含拓扑异构酶 I 有效载荷。临床研究显示，T-DXd 和 SG 在 III 期试验中显著改善无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和生活质量，Datopotamab deruxtecan 亦显著延长 PFS。
二、ADC 序贯治疗策略与挑战
当前 ADC 序贯治疗的关键问题在于如何基于靶点表达、有效载荷和耐药机制优化用药顺序。DESTINY-Breast02 研究表明，序贯使用不同有效载荷的 HER2 靶向 ADC（如 T-DXd 继于 T-DM1 后）可有效克服耐药。但真实世界分析显示，HER2 低表达转移性乳腺癌患者序贯使用 T-DXd 和 SG（无论是否中间穿插化疗），二线 ADC 的中位 PFS 仅 2.7 个月，提示相似有效载荷（如拓扑异构酶 I 抑制剂）可能导致交叉耐药，但仍有部分患者受益超 6 个月。正在进行的 TRADE DXd 研究（NCT06533826）旨在探索 T-DXd 与 Datopotamab deruxtecan（同载荷、不同靶点）的序贯疗效，并计划通过生物标志物分析优化策略。此外，针对 HER2 阳性晚期乳腺癌，ARX788（靶向 HER2，载荷为微管抑制剂）和 SG 联合曲妥珠单抗等研究正在评估中。
三、ADC 设计创新：有效载荷、连接子、靶点与递送技术
新型 TROP2 ADCs
Datopotamab deruxtecan 通过可裂解四肽连接子偶联拓扑异构酶 I 载荷（DAR=4），临床前研究显示其对 TROP2 高表达肿瘤模型有效，TROPION-Breast01 试验中 HR+/HER2 - 和 TNBC 患者的客观缓解率（ORR）分别为 26.8% 和 31.8%，2025 年 1 月获 FDA 批准用于经治 HR+/HER2 - 乳腺癌。TROPION-Breast05 和 02 试验正在评估其联合 PD-L1 抑制剂 Durvalumab 在 PD-L1 阳性和阴性 TNBC 中的疗效。
Sacituzumab tirumotecan 通过水解连接子偶联拓扑异构酶 I 载荷（DAR=7.4），可通过 pH 敏感和酶促裂解释放膜渗透性载荷，发挥旁观者效应。III 期 OptiTROP-Breast01 试验显示其 PFS 较标准化疗延长 3.4 个月，已在中国获批用于经治 TNBC。
新型有效载荷
除拓扑异构酶 I 抑制剂外，微管抑制剂和 DNA 烷基化剂等新型载荷备受关注。曲妥珠单抗 duocarmazine（TULIP 试验）使用可裂解连接子偶联 duocarmycin 前药（DAR=2.8），通过 DNA 烷基化诱导细胞死亡，虽在 III 期试验中 PFS 延长 2.1 个月，但因眼部毒性较高且 EMA 对数据解释存疑，申请被撤回。ARX788 通过非裂解连接子偶联微管抑制剂 AS269，I 期试验 ORR 达 65.5%，但间质性肺病（ILD）和眼肝毒性发生率较高。
连接子技术改进
SHR-A1811 在连接子与毒素间引入手性环丙基，增强血液循环稳定性，减少脱靶毒性，其 ILD 发生率仅 2.6%，显著低于 T-DXd 的 12%。ESG401 采用稳定连接子偶联 SN38 载荷，但 I 期试验显示其毒性谱与 SG 相似，提示连接子稳定性对降低毒性的作用仍需深入研究。
新型靶点与双特异性 ADC
靶向 HER3 的 Patritumab deruxtecan（HER3-DXd）在 I/II 期试验中对 HR+/HER2 - 转移性乳腺癌的 ORR 为 30.1%，且疗效与 HER3 IHC 和 ERBB3 mRNA 表达无关。AMT-562 通过优化连接子和载荷渗透性，可靶向低水平 HER3 表达肿瘤。CD276/B7-H3、B7-H4、EGFR 等靶点的 ADC 亦在临床前或早期临床研究中，双特异性 ADC（如靶向 HER2/HER3）通过增强内化和减少脱靶毒性，展现出潜力。
局部递送技术
SG 的 0 期试验探索了开颅手术中直接脑内给药，显示局部递送可使 PFS 达 8 个月，毒性低于全身给药，ORR 为 38%，为脑转移治疗提供新思路。
四、ADC 联合治疗策略
与免疫检查点抑制剂联用
BEGONIA 研究显示，Durvalumab 联合 T-DXd 或 Datopotamab deruxtecan 作为一线治疗 TNBC，ORR 达 57%-79%，且疗效与 PD-L1 表达无关，安全性可控。SG 联合 Pembrolizumab 的 ASCENT-04 和 03 试验正在评估中。
与 DNA 损伤修复抑制剂联用
SG 联合 PARP 抑制剂 Talazoparib 的 I/II 期试验显示，同步给药骨髓抑制严重，而序贯给药可减少毒性并增强疗效，提示给药顺序优化的重要性。
靶点表达调控联合
临床前研究显示，地西他滨可增强 TROP2 表达， potentiate SG 疗效。T-DXd 联合不可逆 HER2 抑制剂 Neratinib 的 I 期试验正在评估中，通过 HSP90 结合促进 HER2 内吞，增强 ADC 摄取。
五、生物标志物开发与应用
HER2 相关标志物
HER2 IHC 作为预测生物标志物的局限性逐渐显现，DESTINY-Breast06 试验显示 HER2 低表达和超低表达患者的 PFS 相似。新型定量技术如 HER2 mRNA（HER2DX 检测）、免疫荧光、质谱和数字病理（结合 AI）可更精准评估 HER2 水平。分子影像（如 [??Zr] 曲妥珠单抗 PET/CT）可可视化全身 HER2 分布，协助区分肿瘤异质性，指导治疗决策。
循环生物标志物
液体活检（ctDNA、CTCs）可检测 HER2 扩增和突变，HERALD/EPIC1806 试验显示，基于 ctDNA 的 HER2 扩增患者接受 T-DXd 治疗的 ORR 达 56.5%。CTCs 的 HER2 表达与组织可能不一致，其临床价值仍需验证。
六、ADCs 在早期乳腺癌中的应用探索
新辅助治疗
NeoSTAR 试验显示，SG 单药新辅助治疗 TNBC 的 pCR 率为 30%，2 年 EFS 达 95%。T-DXd 在 ADAPTHER2-N 和 SHAMROCK 等试验中对比传统化疗，pCR 率相似但毒性谱不同。HER3-DXd 的 VALENTINE 试验显示，其 pCR 率低于化疗，但毒性显著降低。
辅助治疗
KATHERINE 试验证实 T-DM1 在辅助治疗中改善 HER2 阳性残留病灶患者的 iDFS。DESTINY-Breast05 试验正在比较 T-DXd 与 T-DM1 在高危患者中的疗效，SASCIA 和 OptimICE-RD 等试验评估 SG 在 HER2 阴性残留病灶患者中的应用。
七、挑战与未来方向
尽管 ADCs 已显著改善乳腺癌治疗，但仍面临多重挑战：相似有效载荷的序贯耐药、脱靶毒性（如 ILD、眼毒性）、生物标志物匮乏及早期阶段的长期安全性数据不足。未来需通过开发新型靶点 / 载荷、优化连接子技术、探索双特异性 ADC 和联合治疗策略，结合精准生物标志物指导患者选择，进一步扩大治疗窗口，推动 ADCs 在早期和晚期乳腺癌中的广泛应用。
