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KRAS 突变癌基因因表面平滑等难题致直接抑制困难。研究人员应用量子计算（QCBMs）与生成式机器学习（LSTM 网络）探索化学空间，筛选超百万分子，获 15 个潜在抑制剂，有望成 pan-KRAS 抑制剂，为精准肿瘤学和药物设计提供新方向。
在癌症研究的浩瀚星空中，KRAS 基因如同一个狡黠的 “破坏者”，持续困扰着科学家们。作为肺癌、结直肠癌和胰腺癌中频繁突变的癌基因，KRAS 因其表面平滑、缺乏深结合口袋的特性，成为药物研发领域的 “硬骨头”。尽管共价抑制剂如 sotorasib（已获批）靶向 KRASG12C展现潜力，MRTX1133 等针对 KRASG12D的抑制剂也在临床开发中，但实现对包括 KRASG12V在内的多种变体的广谱抑制仍障碍重重，拓展可成药靶点的需求迫在眉睫。
为攻克这一难题，韩国生物科学与生物技术研究所（KRIBB）等机构的研究人员开展了一项突破性研究，相关成果发表在《Signal Transduction and Targeted Therapy》。他们将量子计算与生成式机器学习相结合，借助量子电路玻恩机（QCBMs）和长短期记忆网络（LSTM），高效探索高维化学空间，成功设计出结构新颖的 KRAS 抑制剂，为破解 KRAS 抑制难题开辟了新路径。
研究中采用的核心技术方法包括：一是 QCBMs，作为量子生成模型，利用量子叠加和纠缠特性高效采样复杂分子分布；二是 LSTM 网络，通过深度学习算法对序列数据建模；二者结合形成混合计算框架，实现具有优化药理特性的类药物分子的从头设计，并对超百万分子进行筛选，从中识别出 15 个预测与 KRAS 具有高亲和力的潜在抑制剂。
潜在抑制剂的筛选与实验验证
研究通过上述混合计算框架筛选出超百万分子后，挑选 ISM061-018-2 和 ISM061-022 进行实验验证。表面等离子体共振（SPR）分析证实，这些抑制剂与 KRAS 存在可测量的结合，亲和力处于微摩尔级别，表明其能直接与靶点结合。尽管 SPR 结果未体现高亲和力，但基于细胞的实验显示，它们可功能性抑制 KRAS 信号传导，并减少 KRAS 突变癌细胞系的增殖，暗示其具有潜在的细胞内活性。此外，这些分子能够靶向 KRASG12D、KRASG12C和 KRASG12V等多种突变体，展现出作为泛 KRAS（pan-KRAS）抑制剂的潜力，填补了靶向癌症治疗领域的关键空白。
与传统方法对比及模型优势
传统药物发现方法依赖高通量筛选和迭代优化，难以捕捉 KRAS 高度动态的构象变化，而该研究的量子增强人工智能框架无需依赖此类传统流程，可理性设计针对 KRAS 突变体的抑制剂。量子生成模型助力发现结构新颖的抑制剂，避免了传统化合物库中常见的冗余问题，既降低了知识产权冲突风险，又拓宽了潜在治疗药物的化学多样性。
研究意义与挑战
该研究成果对精准肿瘤学和合理药物设计的未来具有重要意义。量子增强人工智能在小分子药物发现中具有显著优势：一是通过快速生成和筛选类药物分子，大幅缩短药物开发周期；二是借助人工智能驱动的预测建模，预筛选具有最佳 ADME-Tox（吸收、分布、代谢、排泄和毒性）特性的化合物，提高成功几率，减少后期失败风险；三是量子计算助力靶向如 KRAS 这类因缺乏传统结合位点而被视为 “不可成药” 的蛋白质，探索新的结合模式，为首创抑制剂的研发铺平道路。然而，该研究依赖于 KRAS 的大量现有数据（如 650 种已知抑制剂、基于结构的虚拟筛选得到的 25 万种化合物及超 85 万种类似分子），对于真正 “无成药数据” 的靶点，数据密度不足可能成为应用障碍。未来，需进一步优化量子生成模型以提高预测准确性，整合人工智能驱动的分子对接模拟以改进亲和力估计，结合基于片段的药物发现等方法，进一步提升 KRAS 抑制剂的效力和选择性。
这项研究不仅展示了量子计算与人工智能在药物发现中的变革性进展，为解决具有挑战性的药物靶点提供了可扩展的高效平台，也为推动计算能力与基于结构方法的改进相结合，重塑精准肿瘤学、拓展癌症治疗中可作用靶点的版图奠定了基础。
