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该研究针对非洲 HIV 感染儿童二线抗逆转录病毒治疗（ART）选择有限的问题，开展 2×4 析因设计开放标签试验，发现以富马酸丙酚替诺福韦（TAF）- 恩曲他滨为骨干、多替拉韦（DTG）为锚定药物的方案效果最佳，且安全性良好。
研究背景
全球接受一线抗逆转录病毒治疗（ART）的 HIV 感染儿童数量增加，伴随病毒载量监测普及，需二线及后续 ART 的儿童增多。非洲是 HIV 感染儿童主要分布地，一线非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTI）为基础的方案曾广泛使用，失败后指南推荐新类别锚定药物（利托那韦增效蛋白酶抑制剂或整合酶抑制剂）联合两种核苷（酸）类逆转录酶抑制剂（NRTI）骨干药物。但儿科二线 ART 的最佳骨干和锚定药物尚不明确。富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）为基础的骨干药物适用于体重＞30kg 青少年，但对骨骼和肾脏健康有潜在影响且缺乏儿科剂型。富马酸丙酚替诺福韦（TAF）作为替诺福韦前药，剂量更低，肾脏和骨骼安全性更好，新开发的 15mg TAF 与 120mg 恩曲他滨（FTC）儿科固定剂量复方制剂尚未广泛应用。多替拉韦（DTG）有儿童友好剂型，利托那韦增效蛋白酶抑制剂虽能持续抑制病毒载量、耐药屏障高，但现有剂型存在挑战。
研究方法
试验设计与监管
该开放标签随机 2×4 析因设计试验获乌干达、赞比亚、津巴布韦、南非及英国伦理委员会批准，由伦敦大学学院赞助，伦敦大学学院医学研究委员会临床试验中心集中管理，在非洲 3 国 6 中心招募参与者。主要资助者及提供资金和药物的制药公司未参与试验设计、实施或数据分析。
参与者
3-15 岁 HIV 感染儿童，体重≥14kg，接受一线 NNRTI 为基础的 ART，根据世界卫生组织（WHO）标准确认治疗失败（接受治疗依从性咨询后病毒载量＞1000 拷贝 /mL，或免疫学、临床失败标准），筛查时病毒载量＞400 拷贝 /mL，排除严重肝损伤者。
随机化与流程
参与者随机分配至两种骨干药物组合（TAF-FTC 或标准治疗 [阿巴卡韦 - 拉米夫定或齐多夫定 - 拉米夫定，一线 ART 未使用者]），同时随机分配至四种锚定药物（DTG、利托那韦增效达芦那韦、利托那韦增效阿扎那韦、利托那韦增效洛匹那韦）。随机化按研究中心和一线 NRTI（阿巴卡韦或齐多夫定）分层，由试验统计学家制备计算机生成的可变大小随机区组序列随机化列表并安全纳入在线数据库。参与者在筛查、启动指定 ART 方案（第 0 周）、2、6、12 周及之后每 12 周随访至至少第 96 周（评估主要结局），延长随访持续至 2023 年 2 月 2 日。
结局
主要结局为 96 周时病毒载量＜400 拷贝 /mL，96 周前死亡视为治疗失败。次要疗效结局包括 96 周时病毒载量＜60 拷贝 /mL（某中心检测下限）和＜1000 拷贝 /mL、死亡、WHO 标准临床 3 或 4 期事件、CD4 细胞计数和 CD4 细胞百分比基线变化、HIV 基因型耐药。安全结局包括 3 和 4 级不良事件、严重不良事件、导致 ART 调整的不良事件、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯、胆红素和肌酐清除率水平变化。其他探索性结局包括年龄别体重、年龄别身高、年龄别体重指数（BMI）z 评分和骨矿物质密度变化。经济分析从卫生系统角度估算成本，包括 ART、门诊和住院费用（2022 年美元），按 3% 年贴现率贴现。
统计分析
使用 Stata 软件（17.0 版）按意向治疗原则进行分析。主要结局分析采用 logistic 回归（调整分层因素），随后进行风险差异边际估计。非劣效性比较中，次要符合方案分析包括所有随访期内接受指定骨干或锚定药物＞90% 的参与者。包括死亡、WHO 临床 3 或 4 期事件、3 或 4 级不良事件、严重不良事件或导致 ART 调整的不良事件等结局事件分析，使用 Cox 回归（未调整）。连续结局变化使用正态广义估计方程分析，调整个体访视、分层因素和基线值（及这些因素和值与个体访视的相互作用），进行组间所有访视差异的整体分析（独立相关性），报告均值差异。95% 置信区间未调整多重检验。
研究结果
参与者
2018 年 12 月 17 日至 2021 年 4 月 1 日，共 919 名儿童随机化，458 例分配至 TAF-FTC 骨干治疗，461 例分配至标准治疗。锚定药物随机化中，227 例接受利托那韦增效洛匹那韦，231 例接受利托那韦增效阿扎那韦，232 例接受利托那韦增效达芦那韦，229 例接受 DTG。基线特征组间相似，中位年龄 10 岁，54.1% 为男性，84.5% 为 WHO 临床 1 或 2 期感染。96 周内，98.9% 的访视完成，11 例（1.2%）失访，674 例（73.3%）进入延长随访期，中位额外随访 60 周。
骨干随机化
标准治疗组 461 例中，217 例（47.1%）接受阿巴卡韦 - 拉米夫定，244 例（52.9%）接受齐多夫定 - 拉米夫定。参与者从随机化至 96 周接受指定治疗的时间占比为 99.1%（TAF-FTC 组 99.5%，标准治疗组 98.8%），5 例（0.5%）转为三线 ART。96 周时，TAF-FTC 组 454 例中 406 例（89.4%）病毒载量＜400 拷贝 /mL，标准治疗组 454 例中 378 例（83.3%），调整差异 6.3 个百分点（95% CI：2.0-10.6；P=0.004），TAF-FTC 非劣效于标准治疗且更优。11 个预设亚组中，TAF-FTC 与标准治疗效果无异质性。符合方案分析结果相似。96 周内，127 例（13.8%）发生 3 或 4 级不良事件，组间无显著差异；29 例（3.2%）发生严重不良事件，1 例死亡（与 ART 无关）；24 例（2.6%）发生任何级别导致 ART 调整的不良事件。TAF-FTC 组年龄别体重、身高、BMI z 评分增加更多，96 周时肌酐清除率较标准治疗组轻度降低，但均在正常范围内，无参与者因肾功能不全停用 TAF。
锚定药物随机化
随机化时，910 例（99.0%）开始接受指定锚定药物，8 例因合并结核按方案调整，1 例因错误接受不同锚定药物。参与者从随机化至 96 周接受指定锚定药物的时间占比为 98.6%，5 例（0.5%）转为三线 ART。96 周时，DTG 组 92.0%、利托那韦增效达芦那韦组 88.3%、利托那韦增效阿扎那韦组 84.3%、利托那韦增效洛匹那韦组 80.7% 病毒载量＜400 拷贝 /mL。DTG 优于利托那韦增效洛匹那韦和阿扎那韦联合，利托那韦增效达芦那韦未达优于标准的预设显著性水平。11 个预设亚组中，除一线使用奈韦拉平者外，无证据显示异质性。DTG 组 3 或 4 级不良事件发生率（5.2%）低于利托那韦增效洛匹那韦组（11.5%），其他锚定药物组间无显著差异。利托那韦增效阿扎那韦、达芦那韦和 DTG 组年龄别体重和 BMI z 评分增加多于利托那韦增效洛匹那韦组，所有组 CD4 细胞计数均改善，组间无差异。
卫生经济分析
96 周试验期间，TAF-FTC 治疗每位患者平均成本低于标准治疗（节省 37.68 美元），DTG 是成本最低的锚定药物，比利托那韦增效阿扎那韦节省 190.77 美元，利托那韦增效达芦那韦成本最高。
研究讨论
TAF-FTC 较阿巴卡韦 - 拉米夫定或齐多夫定 - 拉米夫定提供更优病毒学抑制，DTG 为基础的方案优于利托那韦增效洛匹那韦和阿扎那韦联合，利托那韦增效达芦那韦方案病毒学抑制优于联合组但未达预设标准，利托那韦增效洛匹那韦病毒学结局、生长、脂质谱和骨健康最差。该研究为儿童二线 ART 的药物开发和指南制定提供了关键证据。研究中临床结局良好，部分归因于基线 CD4 细胞计数较高，支持在明显免疫妥协前切换至二线治疗。TAF-FTC 的病毒学抑制率与成人研究相似，且对骨骼健康无负面影响，兼具药片小、每日一次、成本低、过敏风险低等优势。DTG 的优势进一步支持其作为 WHO 指南中二线锚定药物的选择。利托那韦增效达芦那韦和阿扎那韦是有效的每日一次治疗选择，而利托那韦增效洛匹那韦因口感差、每日两次给药及较差的安全性和疗效，可能非优选。研究存在一定局限性，如未涵盖一线使用 DTG 的儿童，基线 CD4 细胞计数较高可能影响对严重免疫缺陷儿童的适用性。未来需开发 TAF-FTC 儿童友好固定剂量复方制剂，以优化儿科 ART。
