代谢组学分析揭示慢性阻塞性肺疾病前期独特代谢模式及潜在循环生物标志物

慢性阻塞性肺疾病（COPD）早期诊断困难，为识别 pre-COPD 生物标志物，研究人员开展基于 LC-MS 的非靶向代谢组学研究，发现 pre-COPD 患者氨基酸代谢改变，5 - 甲氧基色胺可区分 pre-COPD 与其他组，为早期干预提供新方向。

　　

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种常见的可预防和治疗的肺部疾病，其特征是气道和 / 或肺泡慢性炎症后出现进行性气道阻塞。中国肺健康（CPH）研究显示，在≥40 岁成人中，通过肺功能检查定义的 COPD（以支气管扩张剂后第 1 秒用力呼气容积 / 用力肺活量（FEV₁/FVC）比值 < 0.7 为特征）患病率估计为 13.7%。遗憾的是，由于起病无症状，COPD 常被漏诊，导致错过治疗机会。未确诊的早期 COPD 患者可能进展至更晚期阶段，这与健康相关生活质量下降和医疗成本增加相关。

pre-COPD 定义为任何年龄、肺功能正常（支气管扩张剂后 FEV₁/FVC 比值≥0.7）但存在呼吸道症状和 / 或生理及组织学异常的个体。尽管并非所有 pre-COPD 个体都会进展为气流受限，但需要开展研究以加强对这些个体的早期识别和干预，以应对其呼吸道症状和 / 或结构与功能异常。因此，迫切需要识别新的高分辨力 pre-COPD 生物标志物。

多项代谢组学分析已为 COPD 的病理机制和诊断提供了见解。COPD 患者显示包括苯丙氨酸在内的氨基酸水平升高，这可能为评估和分层 COPD 患者提供有用的生物标志物组合。为识别 pre-COPD 个体中丰度改变的循环代谢物，研究人员应用基于液相色谱 - 质谱（LC-MS）的非靶向代谢组学方法，检测 pre-COPD、COPD、疾病对照（DC）患者和健康对照（HC）的所有血清样本。研究获得中日友好医院伦理委员会批准（065-2021），在北京中日友好医院呼吸与危重症医学科就诊或参加健康体检的参与者在知情同意后捐赠血样。参与者详细信息、肺功能检查、计算机断层扫描采集和定量分析、代谢组学分析及统计分析见补充文件。

最终，训练集纳入 31 例 HC、38 例 DC、24 例 pre-COPD 和 54 例 COPD 患者，验证集纳入 14 例 HC、17 例 DC、10 例 pre-COPD 和 25 例 COPD 患者。研究揭示不同组间共有 916 种丰度改变的代谢物，根据其丰度谱形成 6 个簇。发现 pre-COPD 个体中丰度较高的代谢物（簇 2）显著富集于氨基酸代谢过程，包括精氨酸和脯氨酸代谢。pre-COPD 和 COPD 个体中均升高的代谢物（簇 3 和簇 4）主要由脂质相关代谢物组成。

为评估改变的代谢物与肺功能的相关性，研究人员使用 pre-COPD 和 COPD 患者每种代谢物的相对丰度与肺功能临床指标进行 Spearman 相关性分析。与肺功能呈正相关的代谢物主要属于簇 2、3 和 4，这些簇在 pre-COPD 中均有诱导。与肺功能相关代谢物的化学类别富集分析显示，氨基酸和肽类富集最显著。进一步的通路富集分析也显示氨基酸相关通路显著富集，包括精氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸生物合成。这些结果共同表明，pre-COPD 中氨基酸代谢显著改变，检测与这些通路相关的代谢物可能有助于识别 pre-COPD 的功能性生物标志物。

为识别 pre-COPD 的潜在生物标志物，研究人员进行分类回归树（CART）分析，并通过受试者工作特征（ROC）曲线选择性能最佳的标志物。发现 5 - 甲氧基色胺（又名 2-(5 - 甲氧基 - 1H - 吲哚 - 3 - 基) 乙胺）在训练集和验证集中均具有将 pre-COPD 与其他三组区分开的最强能力。进一步相关性分析显示，5 - 甲氧基色胺与 FEV₁、FEV₁/FVC 比值、50% 肺活量时最大呼气流速（MEF50）、25% 肺活量时最大呼气流速（MEF25）、75% 肺活量时最大呼气流速 / 25% 肺活量时最大呼气流速（MEF75/25）和单次呼吸时肺泡到毛细血管的一氧化碳扩散能力（DLCO [SB]）呈显著正相关，而与残气量 / 肺总量（RV/TLC）呈显著负相关，与肺一氧化碳扩散量 / 肺泡容积（DLCO/VA）、低于 - 950 的低衰减区域（LAA₉₅₀）或理想内径 10 mm 气道的估计支气管壁厚度（Pi10）无显著相关性。

本研究揭示 pre-COPD 中氨基酸代谢显著改变，且与 COPD 发展相关。5 - 甲氧基色胺是褪黑素的前体，来源于色氨酸代谢，具有多种生物学作用，包括减轻氧化应激。多项研究发现褪黑素在 COPD 发病机制中作为保护性生物分子。5 - 甲氧基色胺已被证明比褪黑素具有更强的抗氧化作用，这与本研究中 5 - 甲氧基色胺与改善肺功能相关的发现一致。

本研究的主要局限性是主要发现缺乏随访研究的验证，因此无法揭示 5 - 甲氧基色胺在 pre-COPD 向 COPD 发展过程中的变化趋势。

总之，研究识别出区分 pre-COPD 个体与健康 / 疾病对照和 COPD 患者的代谢谱，发现氨基酸代谢增加与肺功能呈正相关。5 - 甲氧基色胺与气流阻塞严重程度显著相关，可能成为 pre-COPD 有前景的非侵入性临床标志物。