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炎症性肠病（IBD）全球发病率攀升，中国自 1956 年首例报告后防控压力渐增。研究聚焦 IBD 中微生物组、遗传与营养因素关联，发现 UC 与 CD 在中国存在地域分布差异，揭示菌群 - 免疫 - 遗传互作机制，为疾病防控提供新视角。
炎症性肠病（Inflammatory Bowel Disease, IBD）正成为全球公共卫生领域的难题。自 1956 年中国报告首例患者以来，其发病率持续上升，对健康构成严峻挑战。营养与 IBD 的关联因患者生活方式、环境和微生物组的个体差异而错综复杂。本文重点探讨微生物组、遗传背景及营养因素与 IBD 的关联，指出饮食因素、微生物组和遗传易感性共同构成了该病的医学谜题。克罗恩病（Crohn’s Disease, CD）和溃疡性结肠炎（Ulcerative Colitis, UC）是 IBD 的两种主要类型，中国存在地域分布差异 ——UC 在北方更流行，CD 在南方更常见，且截至 2030 年的时间趋势令人担忧。
肠道微生物组包含超过 100 万亿个微生物，主要由厚壁菌门（Firmicutes）、拟杆菌门（Bacteroidetes）、变形菌门（Proteobacteria）和放线菌门（Actinobacteria）组成，其中前两者在健康成人中占主导。微生物组在宿主稳态（如营养吸收、免疫发育、代谢和病原体防御）中起关键作用。IBD 被认为是遗传易感宿主中环境、微生物和免疫介导因素失调的结果。
许多与 IBD 相关的遗传变异涉及免疫功能，尤其是免疫系统与微生物群的相互作用，相关基因包括核苷酸寡聚化结构域 2（NOD2）、自噬相关 16 样蛋白 1（ATG16L1）、胱天蛋白酶募集结构域蛋白 9（CARD9）和 C 型凝集素结构域家族 7 成员 A（CLEC7A）。NOD2 编码细胞内模式识别受体，参与识别细菌肽聚糖，在肠上皮细胞中表达，是抵御胞内细菌的防御因子，并参与对共生微生物的免疫反应。在结肠炎小鼠模型中，NOD2 缺陷小鼠的微生物组改变，且比野生型（WT）小鼠更易患结肠炎。此外，普通拟杆菌（Bacteroides vulgatus）等共生菌与 NOD2 小鼠的黏膜屏障功能改变和炎症基因表达相关，清除该菌后黏膜屏障功能恢复且炎症细胞因子减少。在人类中，NOD2 突变与抗炎细胞因子白细胞介素（IL）-10 水平降低和黏膜相关细菌数量增加相关。NOD2 突变患者的微生物群特征为粪杆菌（Faecalibacterium）丰度降低、埃希氏菌（Escherichia）丰度增加。在 CD 患者中，NOD2 与回肠病变、回盲部切除术后复发风险增加及更侵袭性的瘘管和纤维狭窄表型相关。ATG16L1 调节自噬通路，促进溶酶体降解并清除胞内细菌，NOD2 通过将 ATG16L1 引导至细菌入侵部位的质膜实现蛋白水平的相互作用。CD 患者中 NOD2 或 ATG16L1 的遗传突变会破坏两者的相互作用，从而阻碍细菌清除和抗原呈递。CARD9 与衔接蛋白胱天蛋白酶募集结构域相关，参与 Dectin-1（CLEC7A）信号传导。Dectin-1 是识别真菌细胞壁成分的模式识别受体，其配体识别可激活 CARD9 信号。CLEC7A 的改变与药物难治性 UC 相关。CARD9 在响应特定细菌刺激和病毒感染时产生炎症细胞因子（如 IL-6、TNF-α、IL-1β）中起关键作用，这些细胞因子可抵御真菌感染。CARD9 敲除小鼠对白色念珠菌（Candida albicans）、烟曲霉（Aspergillus fumigatus）和新型隐球菌（Cryptococcus neoformans）等真菌的易感性增加。在人类中，遗传性 CARD9 缺陷与健康个体中枢神经系统和消化道的侵袭性念珠菌感染有关，CARD9 缺失与辅助性 T 细胞（Th17）减少相关，而 Th17 细胞对维持黏膜屏障完整性和促进黏膜表面病原体清除至关重要。
小鼠模型是研究人类 IBD 病理生理学和病因学的有价值工具。尽管已有大量证据表明菌群失调在 IBD 病因中的重要作用，但肠道细菌促进疾病发展的具体机制仍未完全阐明。现代生物技术在动物模型中的应用揭示了 IBD 的复杂性和神秘性。多种 IBD 小鼠模型已建立，包括化学诱导的右旋糖酐硫酸钠（DSS）模型、2,4,6 - 三硝基苯磺酸（TNBS）模型、乙酸模型和感染性结肠炎的啮齿柠檬酸杆菌（C. rodentium）模型，旨在增进理解并扩展治疗选择。Alipour 等人对儿科 IBD 亚组和非 IBD 疾病对照的回肠末端（TI）样本进行了分级和定量分析，通过免疫荧光评估黏膜屏障的黏蛋白（MUC2）、免疫球蛋白（Ig）A、IgG 和总细菌（荧光原位杂交 [FISH 探针 EUB338]），并通过对总 RNA 产生的 16S rRNA 扩增子进行测序，靶向分析活性黏膜相关微生物群的组成。UC 患者表现出回肠屏障耗竭，表现为黏蛋白和含黏蛋白的杯状细胞产生减少，以及上皮细胞中 NOD 样受体家族 Pyrin 结构域包含 6（NLRP6）的表达改变。在组织学正常的 UC 患者和患有回肠炎的 CD 患者中，IgA 和 IgG 包被的细菌能够穿透 TI 黏蛋白层。
饮食在塑造肠道微生物组中的作用复杂。在某些 IBD 队列中，超加工食品的消费可能预示活动性症状性疾病。结肠微生物发酵不可消化碳水化合物（纤维和抗性淀粉），而可消化碳水化合物在小肠中分解。膳食纤维在某些情况下可能有害，但发酵过程中产生的气体、乳酸和短链脂肪酸（SCFAs）具有多种积极生理作用。UC 中主要观察到 SCFA 产生低，这与产生 SCFA 的细菌缺失相关，提示可发酵纤维在 UC 中的潜在益处。β- 果聚糖纤维的施用改善了中度 UC，并与更高的 SCFA（丁酸）产生相关。尽管许多 IBD 患者报告对纤维摄入敏感，但与发酵和 SCFA 产生相关的纤维的总体有益作用超过了任何潜在缺点。忽视或误解这一过程可能导致排除饮食中去除不可消化纤维，这些饮食虽可缓解症状，但可能使患者失去纤维的益处，这对 IBD 患者尤为重要。β- 果聚糖纤维的益生元潜力（促进 “有益微生物” 生长）已引起人们对纤维发酵在 IBD 中作用的关注。然而，尽管相关研究增加，微生物群和纤维发酵过程及其潜在利弊仍知之甚少。膳食纤维和微生物细胞壁成分（如真菌 β-[1,3] 葡聚糖）在结构上被表征为多于三个糖的聚合物（低聚果糖 [FOS] 约八个糖，而谷物 β-d - 葡聚糖约三个糖），多达 50-100 个糖（菊粉；真菌 β-[1,3] 葡聚糖），其聚合度、分支、溶解度和与宿主细胞的相互作用可能不同。免疫系统对真菌细胞表面多糖的反应表明炎症与未发酵纤维之间可能存在关联。β-(1,3) 葡聚糖通过 Dectin-1 和 toll 样受体（TLR）2 与真菌（如酵母聚糖和凝胶多糖）表面的免疫细胞（如巨噬细胞）相互作用，诱导促炎性抗真菌免疫。同样，β- 果聚糖纤维（如 FOS 和菊粉）触发由 TLR 介导的炎症通路。在纤维发酵细菌减少的患者（如 IBD 患者）中，膳食纤维可能保持完整，与宿主细胞受体相互作用并增加肠道炎症。某些纤维可能对缺乏发酵微生物的个体（如 IBD 患者、其他慢性病患者或长期使用抗生素者）有害，这可能是由于管腔内容物与宿主免疫细胞之间相互作用的机会增加，或上皮屏障的破坏。当由高发酵能力的个体摄入时，这些相同的纤维可提供健康益处。母乳喂养已被证明对 IBD 的发展有积极影响，且母乳喂养持续时间呈剂量依赖性关联。母乳喂养至少 12 个月比 3 个月或 6 个月更能显著降低 CD 和 UC 的风险，这无可争辩地证实了母乳喂养对 IBD 发展的保护作用。地中海饮食以低摄入精制碳水化合物、饱和脂肪、乳制品和红肉为特征，对肠道微生物平衡和肠道屏障强度有积极影响，还与老年人 2 型糖尿病风险降低相关，使其寿命更长、更健康。使用益生菌和益生元也有助于对抗与年龄相关的炎症。益生菌（如乳杆菌属 [Lactobacillus] 和双歧杆菌属 [Bifidobacteria]）是可摄入以支持整体健康的活微生物，具体而言，益生菌通过改变肠道微生物组的组成来帮助改善肠道屏障功能和调节免疫反应，但胃的酸性条件是否允许益生菌存活足够长时间进入肠道仍存在争议。最后，含益生元纤维的食物（如香蕉和燕麦）富含益生元纤维，可显著帮助减少炎症。IBD 队列中的饮食可能存在不同方面，IBD 患者对每种饮食的反应可能不同，因此，对 IBD 患者进行持续的微生物组调查和定期筛查可能有帮助。
总之，IBD 管理的未来尚不明确，但一些工具已改善了我们对这种复杂疾病的处理方式。可以预见，人工智能可能有助于解开 IBD 表型之谜。尽管目前被认为不切实际，但新方法可能很快在即时评估微生物组方面发挥作用，纳米技术可能在特定部位递送益生元，迅速帮助肠道某些区域愈合。
