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全氟叔丁基（PFtB）在 MRI、材料科学和药物设计中潜力巨大，但引入该基团困难。研究人员开发稳定可扩展的自由基型全氟叔丁基化试剂，实现苯乙烯衍生物 E 选择性光驱动 C (sp2)–H 官能化，还可获 Z 产物，为相关领域提供新方法。
全氟叔丁基（PFtB）凭借其独特的大位阻结构和强吸电子能力，在磁共振成像（MRI）、功能材料开发和药物设计等领域展现出非凡潜力。例如，PFtB 标记可用于监测 RNA 构象变化，含 PFtB 的 PERFECTA 分子在体内 1?F-MRI 中表现出优异的细胞相容性和灵敏度。然而，将这一特殊基团引入有机分子一直是化学合成领域的难题 —— 其庞大的体积导致空间位阻显著，强电子效应又使传统亲核或亲电反应难以兼容，且现有试剂存在毒性高、稳定性差或合成效率低等缺陷。传统的阴离子型全氟叔丁基化依赖高毒性的全氟异丁烯，反应底物局限于卤代烃等活泼化合物；自由基型路径则因缺乏高效稳定的试剂，长期停滞不前，仅有两例相关报道。因此，开发一种安全、高效且可规模化制备的全氟叔丁基化方法，成为突破该领域瓶颈的关键。
为解决上述挑战，清华大学化学系的研究团队开展了系统性研究。他们设计并合成了一种基于苯并噻唑超价碘盐的稳定试剂 RPFtB，该试剂以商业化的全氟叔丁醇为原料，通过温和的 σ- 复分解反应和选择性取代反应实现大规模制备。相关研究成果发表在《Nature Communications》上，为全氟叔丁基化反应提供了全新的解决方案。
研究中采用的核心技术方法包括：
- 光催化自由基生成：利用 fac-Irppy?光催化剂在蓝光 LED 照射下引发单电子转移，使 RPFtB 释放全氟叔丁基自由基（(CF?)?C?）。
- 过渡金属协同催化：结合 CuTC 催化剂调控自由基加成路径，实现区域选择性和立体选择性控制。
- 时间分辨电子顺磁共振（TREPR）技术：通过超宽带单边带相位敏感检测（U-PSD）直接观测反应中间体，验证自由基机理。
- 密度泛函理论（DFT）计算：在 TPSS-D3/def2-TZVP 水平下模拟反应路径，揭示 E/Z 选择性的能量差异来源。
反应开发与选择性调控
研究团队以苯乙烯衍生物为模型底物，优化出高效反应条件：在二氯甲烷中，以 fac-Irppy?（1 mol%）和 CuTC（10 mol%）为催化剂，蓝光 LED 照射 4 小时，无需额外碱即可实现电子中性或缺电子苯乙烯的 E - 选择性 C (sp2)–H 全氟叔丁基化，产率达 72%-95%，E:Z 比 > 20:1。对于富电子底物，加入有机碱 DtBP（2,6 - 二叔丁基吡啶）可抑制酸催化聚合，使产率从 44% 提升至 88%。通过调控反应条件，如移除铜催化剂或添加能量拮抗剂 MBTO-HOTf，可有效抑制三重态 - 三重态能量转移（TTET）过程，从而选择性生成热力学不利的 Z - 异构体，例如苯乙烯衍生物在优化条件下可转化为 70% 产率的 Z - 产物。
底物普适性与应用拓展
该方法对多种官能团表现出优异耐受性，包括卤素、酯基、醛基、氰基、全氟烷氧基和硼酸酯等。天然产物和药物分子的后期官能化实验显示，非布司他中间体、萘普生、雌酮等复杂分子均可高效引入 PFtB 基团。此外，反应体系还可扩展至炔烃和富电子芳烃，如苯乙炔衍生物经自由基加成生成 PFtB 取代炔烃，乙酰苯胺、苯并噻吩等实现区域选择性 C (sp)–H 或 C (sp2)–H 全氟叔丁基化。通过改变催化剂组合，RPFtB 还可参与双官能化反应和分子内环化，生成含 PFtB 的环状化合物，进一步拓展了其合成应用场景。
机理研究与选择性起源
TREPR 实验直接检测到寿命为 400 μs 的 (CF?)?C?自由基中间体，其 EPR 谱图与文献报道一致。自由基时钟实验表明，反应经历自由基加成 -β-H 消除路径，而非铜介导的偶联机制。DFT 计算显示，PFtB 取代的有机铜中间体因位阻效应存在 13.4 kcal/mol 的能量差，导致 E - 选择性消除显著优于 Z - 路径。通过同位素标记和酸催化对照实验证实，反应的 E 选择性源于 MBTO-HOTf 对 TTET 过程的抑制，而非分子内氢键作用。当移除能量拮抗剂时，TTET 驱动的 Z - 选择性异构化成为主要路径，实现了立体化学的可控切换。
结论与意义
这项研究首次开发出稳定、可规模化生产的自由基型全氟叔丁基化试剂 RPFtB，通过光催化与过渡金属协同催化策略，解决了传统方法中底物局限、选择性差和试剂不稳定等关键问题。该方法不仅实现了苯乙烯衍生物的 E/Z 选择性调控，还成功拓展至炔烃、富电子芳烃等多种不饱和化合物，为含 PFtB 分子的合成提供了通用平台。其核心创新点在于利用超价碘化学设计高效自由基前体，并通过能量转移机制精准控制立体化学，为氟化学、光催化和功能分子合成领域开辟了新方向。未来，该技术有望在药物研发（如含氟药物设计）、生物成像（1?F-MRI 探针开发）和先进材料（氟基功能聚合物）等领域引发广泛应用，推动相关学科的交叉融合与技术突破。
