HydroWrap 用于 2 型糖尿病相关骨折：调控巨噬细胞衰老的智能 H2S 递送控制器

推荐 针对 2 型糖尿病（T2DM）中衰老巨噬细胞及其放大效应导致的骨折愈合受损问题，研究人员开发 HydroWrap 智能 H2S 递送控制器。其在近红外（NIR）照射及高血糖环境下可控释 H2S，改善骨折愈合，为糖尿病骨折治疗提供新策略。

　　

论文解读

在老龄化加剧的当下，糖尿病已成为全球性健康难题。2 型糖尿病（T2DM）患者不仅面临血糖调控的挑战，其骨骼健康也受到严重威胁 ——T2DM 相关的骨骼脆性增加，骨折风险比非糖尿病个体高出 60%，且骨折愈合时间延迟 87%。这背后的关键推手，是衰老的巨噬细胞及其释放的衰老相关分泌表型（SASP）所营造的 “毒性” 骨微环境。衰老巨噬细胞如同失控的 “炎症工厂”，释放大量 IL-1β、IL-6 等促炎因子，同时伴随内源性硫化氢（H₂S）水平显著下降，进一步加剧线粒体功能障碍，形成恶性循环。传统抗糖尿病药物无法触及这一复杂病理机制，因此，如何精准干预巨噬细胞衰老、修复受损的骨微环境，成为破解 T2DM 骨折难题的关键。

为攻克这一医学瓶颈，空军军医大学第一附属医院的研究团队展开了创新研究。他们开发出一种名为 HydroWrap 的智能 H₂S 递送系统，通过双响应机制（近红外光触发和葡萄糖敏感）实现 H₂S 的时空可控释放，旨在逆转巨噬细胞衰老、加速骨折愈合。这项研究成果发表在《Bioactive Materials》，为糖尿病骨骼并发症的治疗开辟了新方向。

主要关键技术方法

研究采用了多学科交叉技术：①构建近红外（NIR）响应的介孔聚多巴胺（mPDA）纳米颗粒负载 H₂S 前体 ADT，利用 mPDA 的光热效应实现温度触发释药；②设计葡萄糖响应的水凝胶基质（SilMA/pNIPAM），通过苯硼酸基团与葡萄糖的可逆结合调控 H₂S 缓释；③建立 T2DM 小鼠股骨骨折模型，结合 X 射线、Micro-CT、组织染色等评估愈合效果；④运用 RNA 测序、免疫印迹（WB）、流式细胞术等解析分子机制。此外，研究纳入了 T2DM 患者和健康对照的临床样本（股骨头部组织、外周血单核细胞），验证了巨噬细胞衰老与 H₂S 水平的相关性。

研究结果

2.1 T2DM 患者中衰老巨噬细胞与 H₂S 水平降低

通过分析公开数据集及临床样本发现，T2DM 患者单核细胞中 43 个衰老相关基因表达异常，股骨组织中 p16⁺/CD68⁺双阳性衰老巨噬细胞显著增多，血清 SASP 因子（IL-1β、IL-6 等）水平与血糖呈正相关。同时，T2DM 患者血浆及单核细胞培养上清中 H₂S 浓度显著低于健康人，且 H₂S 合成酶（CBS、CSE、3-MST）的 mRNA 表达下调，证实 H₂S 缺乏与巨噬细胞衰老密切相关。

2.2 HydroWrap 的合成与表征

HydroWrap 由 NIR 响应的 mPDA-H₂S@ABA 纳米颗粒与葡萄糖敏感水凝胶组成。透射电镜（TEM）显示纳米颗粒呈球形且负载 ADT，傅里叶红外光谱（FT-IR）验证功能基团修饰成功。水凝胶具有多孔结构，储能模量（G’）高于损耗模量（G''），表现出良好弹性。近红外照射（808 nm，1 W/cm²）可使水凝胶温度快速升至 42℃，触发 H₂S 脉冲式释放；高葡萄糖环境则通过破坏苯硼酸 - 二醇键，促进 H₂S 持续释放。体外实验证实其无明显溶血毒性，且能促进 MC3T3-E1 成骨细胞增殖，生物相容性优异。

2.3 体外抗巨噬细胞衰老效应

在高糖高脂（HGHF）诱导的巨噬细胞衰老模型中，HydroWrap 联合 NIR 照射显著下调衰老标志物 p16、p21 及 γ-H2A.X 蛋白表达，减少 SA-β- 半乳糖苷酶阳性细胞比例，抑制 SASP 因子分泌。机制上，H₂S 通过激活 PINK1/Parkin 介导的线粒体自噬（Mitophagy），恢复线粒体膜电位，同时抑制 NF-κB 信号通路，阻断衰老级联反应。

2.4 巨噬细胞年轻化促进血管生成与成骨

条件培养基实验表明，HydroWrap 处理的巨噬细胞培养上清可显著增强人脐静脉内皮细胞（HUVECs）的迁移和管腔形成能力，同时促进 MC3T3-E1 细胞的碱性磷酸酶（ALP）活性和钙结节沉积。基因表达分析显示，血管内皮生长因子（VEGF-A）、成骨相关基因（RUNX2、OCN）等显著上调，证实衰老巨噬细胞微环境的改善可重塑骨再生所需的血管和成骨环境。

2.5 体内糖尿病骨折愈合评估

在 T2DM 小鼠股骨骨折模型中，HydroWrap 联合 NIR 照射组的骨折间隙在 X 射线和 Micro-CT 下显著缩小，骨密度（BMD）、骨体积（BV）等参数优于单纯 HydroWrap 组及 T2DM 对照组。组织染色显示，该组骨痂形成更成熟，胶原纤维沉积增加，且 p16⁺/F4-80⁺衰老巨噬细胞减少，VEGF 和骨钙素（OCN）表达增强，表明其通过双重机制加速骨折愈合。

2.6 作用机制解析

RNA 测序揭示，HydroWrap 联合 NIR 处理逆转了 T2DM 诱导的 1710 个基因表达异常，富集于细胞衰老、NF-κB 信号、线粒体自噬等通路。进一步验证发现，H₂S 通过抑制 NF-κB 磷酸化，恢复 H₂S 合成酶表达，并激活 PINK1/Parkin 通路促进受损线粒体清除，从而打破 “衰老 - 炎症” 恶性循环。

结论与意义

本研究首次通过双响应智能水凝胶系统实现 H₂S 对巨噬细胞衰老的时序性调控 —— 近红外触发的快速释药可急性期逆转线粒体功能障碍、抑制 SASP 爆发，葡萄糖敏感的持续释药则在慢性期维持线粒体自噬、防止衰老进展。这种 “双保险” 策略不仅为 T2DM 骨折提供了高效治疗手段，其核心机制（H₂S - 线粒体自噬 - NF-κB 轴）也为衰老相关疾病（如骨质疏松、动脉粥样硬化）的治疗提供了新靶点。HydroWrap 的生物相容性和可注射特性使其具备临床转化潜力，未来若能进一步优化材料降解周期和体内 H₂S 监测技术，有望成为糖尿病骨修复领域的突破性疗法。