基于系统转录组与免疫细胞互作网络解析补中益气汤的免疫调节机制及其协同免疫检查点抑制剂的潜在价值

本研究针对传统中药补中益气汤(BJIKT)免疫调节机制不明的问题，通过构建180例免疫细胞(含T/NK/B细胞、巨噬细胞和树突状细胞)的转录组图谱，结合免疫互作网络分析，揭示BJIKT通过上调IFN-γ/TNF-α通路关键因子(IL-1β/IL-6/IL-8/MIP-1β/CXCL9/CXCL10)间接激活T细胞的功能，为中药联合免疫检查点抑制剂(ICIs)治疗提供了科学依据。

　　

在肿瘤免疫治疗领域，免疫检查点抑制剂(ICIs)虽取得突破性进展，但临床响应率仅10-30%，其瓶颈在于免疫抑制性微环境和T细胞功能耗竭。传统中药补中益气汤(BJIKT)在东亚地区用于调节免疫功能已有千年历史，前期研究显示其能增强PD-1/PD-L1阻断疗效，但多细胞协同作用的分子机制尚未阐明。

为破解这一科学难题，来自韩国韩医学研究院的研究团队在《Biomedicine》发表重要成果。研究采用系统生物学策略，首先通过LC-MS/MS进行药材成分分析，随后对5类免疫细胞进行BJIKT及4种主要组方草药(人参、黄芪、白术、甘草)处理，构建180个样本的RNA-seq数据库。利用DESeq2进行差异基因分析，结合ImmunoGlobe数据库重构细胞互作网络，并通过Bio-Plex多因子检测验证关键细胞因子。

3.1 大规模转录组揭示BJIKT免疫调节特征
研究发现BJIKT显著上调B细胞、巨噬细胞(M)和树突状细胞(DC)中54个共有基因，富集于TNF-α/IFN-γ通路和炎症反应。值得注意的是，T/NK细胞虽无直接激活，但其他细胞中T细胞相关通路基因显著上调，暗示间接调控机制。

3.3 通路分析揭示剂量依赖性免疫激活
GSEA显示BJIKT高剂量组(500μg/mL)在B/M/DC中强烈激活Hallmark基因集的IFN-γ应答、TNF-α-NF-κB信号等通路。特别在DC中，"Lindstedt树突细胞成熟"通路评分达8.3，提示BJIKT可能通过促进抗原提呈增强免疫监视。

3.4 免疫网络重构发现核心效应分子
基于ImmunoGlobe的互作网络显示：B细胞通过CXCL9/10招募CD8⁺T细胞；M分泌的IL-1β/IL-6可极化Th17细胞；DC高表达的CD80共刺激分子能同时激活Th1并抑制Treg。这些发现解释了BJIKT重塑免疫微环境的多元机制。

3.5 细胞因子验证实验确认关键靶点
多因子检测证实BJIKT显著提升M中TNF-α(4.1倍)和IL-1β(3.8倍)，以及B细胞CXCL10(5.2倍)的分泌。有趣的是，虽然GRR(甘草)在单药实验中诱导IL-8效果最强(7.3倍)，但完整复方表现出更均衡的细胞因子谱，体现"君臣佐使"的配伍智慧。

4.2 分子机制与临床转化价值
研究阐明BJIKT通过三级调控网络发挥作用：1) NF-κB/STAT3通路激活M/DC的炎症因子分泌；2) B细胞产生CXCL9/10形成化学趋化梯度；3) 协同诱导Th1/Th17应答并抑制Treg。这种多靶点特性使其有望解决ICIs面临的肿瘤免疫逃逸难题。

该研究首次从系统生物学角度揭示传统复方的现代免疫学机制，为中药国际化提供了范式。特别值得注意的是，BJIKT对"冷肿瘤"微环境中CXCL9/10的诱导作用，与近期《Nature》报道的"热肿瘤"转化策略高度吻合，预示其在联合疗法中的独特价值。未来研究需在体内模型中验证这些发现，并探索最佳给药方案以实现临床转化。