动脉粥样硬化是涉及动脉粥样硬化斑块内多种细胞和分子的复杂过程。近年证据显示，斑块相关成纤维细胞（PAFs），又称动脉粥样硬化相关成纤维细胞（AAFs），在疾病发生发展中可能发挥重要作用。
成纤维细胞：健康与疾病中的起源和功能
成纤维细胞在产生和重塑富含细胞外基质（ECM）的结缔组织、支持器官发育及维持稳态中起关键作用，具有表型和细胞命运的可逆可塑性。在生理状态下，其产生复杂 ECM，并通过 ECM 中的生物力学和微结构信号为干细胞 / 祖细胞创造信号龛位，还能合成胶原、蛋白聚糖等多种 ECM 成分。
成纤维细胞可通过分泌多种基质金属蛋白酶（MMPs）及抑制剂重塑 ECM 微结构。此外，其还可作为脂肪细胞、软骨细胞、成骨细胞等特化间充质细胞的前体。
病理情况下，成纤维细胞在组织修复中起相关作用，可在组织损伤时暂时呈现收缩性的肌成纤维细胞表型。其异常活化可导致肺纤维化、肝硬化等纤维化疾病，近年证据还表明其在肿瘤微环境（TME）组织中起重要作用。
成纤维细胞的增殖和功能受血小板衍生生长因子 - D（PDGF-D）、转化生长因子 -β（TGF-β）、WNT 信号通路等多种分子通路影响。
癌症相关成纤维细胞（CAFs）
肿瘤微环境（TME）中的成纤维细胞是参与肿瘤细胞生长、发育和进展的关键基质细胞，在改变 TME、促进肿瘤细胞上皮 - 间充质转化（EMT）、利于肿瘤细胞迁移和转移中起关键作用。
CAFs 来源多样，主要源于不同的局部间充质细胞，包括纤维细胞、肿瘤周围成纤维细胞、间皮细胞、平滑肌细胞和周细胞，也可来源于内皮细胞通过内皮 - 间充质转化（EndMT），还与肿瘤类型有关，如肝细胞癌中肝星状细胞（HSCs）是 CAFs 的主要来源，也可能来源于循环前体细胞。
CAFs 可通过释放外泌体增加 miR-92–3p 水平等方式影响癌细胞，在合成和重塑肿瘤细胞周围 ECM 中起关键作用，其来源的外泌体衍生微小 RNA 在调节 TME、影响肿瘤代谢、免疫等方面也至关重要。CAFs 功能具有可塑性，对肿瘤生长和进展可产生相反作用，且存在异质性，不同亚群产生不同因子，对肿瘤细胞作用有时冲突。其功能可塑性主要与 TME 中的免疫细胞、内皮细胞等多种细胞及细胞因子、趋化因子、多种非编码 RNA 的相互作用有关。近年还发现多种 CAF 亚群，如炎症型（iCAFs）、肌成纤维细胞型（myCAFs）等。Wnt 信号在肿瘤细胞与癌症相关基质细胞的串扰中起关键作用，TME 中的多种细胞均可利用该信号通路进行交流。
动脉粥样硬化斑块中成纤维细胞的起源
经典动脉粥样硬化理论认为斑块形成始于低密度脂蛋白（LDLs）在内皮功能障碍驱动下穿透动脉内皮层，随时间推移，冠状动脉壁内动脉粥样硬化斑块形成通常被认为是平滑肌细胞（VSMCs）从中膜迁移至内膜并进入新形成的斑块，产生 ECM 成分用于纤维帽形成。但近年证据表明，动脉粥样硬化斑块内成纤维细胞和类成纤维细胞的起源更为复杂，不能仅归因于中膜平滑肌细胞的迁移。
VSMCs 具有表型和功能可塑性，可从静态收缩状态转变为活化、运动和促炎表型，迁移至内膜并经历表型调节，转变为 “纤维肌细胞”，在动脉粥样硬化斑块发展和进展中起多种作用，其表型转换可直接促进动脉粥样硬化，增殖可能在动脉粥样硬化形成中通过强化纤维帽和稳定斑块发挥有益作用，凋亡可能促进炎症导致斑块不稳定，还可呈现多种表型。
PAFs 可能来源于内皮细胞通过 EndMT，血管滋养层包含可转化为肌成纤维细胞的内皮祖细胞，EndMT 是血管重塑的特定类型，与动脉粥样硬化发展有关，其过程涉及肌动蛋白丝重组，可被缺氧、氧化应激、TGF-β 信号等多种因素诱导，EndMT 来源的成纤维细胞与斑块进展和钙化有关。
此外，外膜成纤维细胞前体和循环纤维细胞也与斑块重塑和纤维化有关，是体内成纤维细胞异质性的潜在来源。
斑块相关成纤维细胞（PAFs）与心血管危险因素
PAFs 与高脂血症、高血压、慢性炎症等关键心血管危险因素积极相互作用，进一步促进动脉粥样硬化进展。高脂血症促进氧化应激和泡沫细胞形成，通过 TGF-β 和 Wnt/β-catenin 通路激活 PAFs，导致 ECM 重塑和纤维化；高血压诱导机械应激和内皮功能障碍，增强 PAF 增殖及其向收缩表型分化，加强斑块的纤维化成分；慢性炎症由 IL-6 和 TNF-α 等细胞因子驱动，通过促进免疫细胞募集和影响斑块微环境内的巨噬细胞极化来调节 PAF 活性，可能影响斑块稳定性。这些相互作用表明 PAFs 是将传统心血管危险因素与动脉粥样硬化病变的结构和功能演变联系起来的介质。
斑块内 PAFs 与其他细胞的相互作用
在动脉粥样硬化中，PAFs 和肌成纤维细胞在免疫细胞衍生信号影响下积极重塑 ECM，促炎细胞因子如 IL-1 和 IL-6 驱动免疫细胞募集到斑块，影响其炎症状态，成纤维细胞、巨噬细胞和 VSMCs 之间的串扰对斑块稳定性至关重要。
PAFs 与内皮细胞和 VSMCs 密切相互作用，参与斑块组成和进展。内皮细胞通过 EndMT 获得类成纤维细胞表型，该过程受 TGF-β、Wnt/β-catenin 和 Notch 等多种信号通路调节；PAFs 通过旁分泌信号调节 VSMC 行为，促进其向类成纤维细胞转变，有助于纤维帽稳定，但过度活化可能导致病理性内膜增厚和血管僵硬度增加。
除 ECM 重塑外，PAFs 还积极调节斑块内的免疫反应，通过分泌 TGF-β、IL-6 和 CCL2 等影响巨噬细胞极化，还与髓源性抑制细胞（MDSCs）相互作用，营造免疫抑制环境，维持慢性炎症。
ECM 重塑是 PAFs 的关键功能，强烈影响斑块稳定性。一方面，PAFs 在 TGF-β 和 PDGF-D 信号控制下合成 I 型和 III 型胶原等 ECM 成分，支持纤维帽完整性，有助于机械稳定性并降低破裂可能性；另一方面，促炎 PAFs 可分泌 MMP2 和 MMP9 等 MMPs，降解结构性 ECM 蛋白，促进纤维帽弱化。PAFs 的表型可塑性使其可根据炎症信号和生物力学应激在基质产生和基质降解状态之间切换。
脂质代谢可能间接影响动脉粥样硬化斑块内的 PAF 功能，氧化低密度脂蛋白（oxLDL）和胆固醇晶体激活 TGF-β 和 NF-κB 信号通路，导致成纤维细胞增殖和细胞因子产生；在巨噬细胞中，PPARγ 和 LXRα 的激活诱导 ABCA1 和 ApoE 的转录，这对胆固醇流出和脂质稳态至关重要，类似信号通路可能在暴露于富含脂质环境的成纤维细胞中起作用；成纤维细胞来源的细胞因子如 IL-6 和 CCL2 可通过调节巨噬细胞表型和脂质摄取影响泡沫细胞形成。
细胞因子、趋化因子和信号通路之间的相互作用对 PAF 功能至关重要，促炎介质增强成纤维细胞活化和免疫细胞募集，TGF-β 驱动成纤维细胞向肌成纤维细胞样状态分化，趋化因子募集单核细胞、巨噬细胞和 MDSCs，PAF 来源的细胞因子调节巨噬细胞极化。
共培养研究表明，成纤维细胞和巨噬细胞之间的直接相互作用可影响巨噬细胞极化和细胞因子产生，支持影响炎症和 ECM 重塑的双向调节回路；小鼠模型中的谱系追踪实验表明，成纤维细胞 - 内皮细胞通过 Notch 和 TGF-β 信号串扰参与 EndMT、成纤维细胞分化和斑块内的空间组织；空间转录组学揭示动脉粥样硬化斑块内 PAFs 与 VSMCs、巨噬细胞和免疫细胞簇共定位，促进局部细胞因子梯度和基质沉积，这些生态位通常对应活跃重塑或纤维帽形成区域，表明 PAFs 在空间协调的斑块稳定中起作用。
Wnt/β-catenin 和 TGF-β 通路进一步整合炎症和成纤维细胞驱动的反应，突显其在纤维化和免疫调节中的双重作用。
PAFs 在动脉粥样硬化中起双重作用，影响斑块稳定性并导致心肌梗死和中风等临床事件，一些 PAF 亚群通过分泌 IL-6 和 TNF-α 等促炎细胞因子和 MMPs 驱动斑块不稳定，其他 PAF 亚群通过产生 ECM 成分和强化纤维帽促进斑块稳定，这种表型之间的平衡受 Wnt/β-catenin、TGF-β 和 PDGF-D 等关键信号通路调节，这些通路调节成纤维细胞活化、免疫相互作用和 ECM 重塑。
近年研究发现，脂质代谢通过多种机制强烈影响成纤维细胞活化，Notch 信号通路与 TGF-β 和 Wnt/β-catenin 一起，已成为血管损伤和动脉粥样硬化中成纤维细胞 - 内皮细胞相互作用和成纤维细胞活化的关键调节因子。
驱动动脉粥样硬化的分子通路：斑块相关成纤维细胞的作用
PAFs 的活化和分化受多种调节 ECM 重塑、炎症信号和细胞可塑性的分子通路影响，其中 TGF-β、Wnt/β-catenin 和 PDGF-D 通路在动脉粥样硬化斑块内的成纤维细胞活化和功能中至关重要。TGF-β 信号通路诱导成纤维细胞增殖和谱系转换，促进 EMT 和 EndMT；Wnt/β-catenin 通路在肿瘤成纤维细胞活化中得到充分表征，也通过促进炎症和新生血管形成参与动脉粥样硬化，导致斑块内出血；PDGF-D 信号被确定为增强成纤维细胞活化和血管病理中 ECM 重塑的关键促纤维化介质。
通过这些信号通路，PAFs 调节胶原合成和基质降解之间的平衡，这是决定斑块稳定与破裂的核心过程。
单核细胞 - 肌成纤维细胞转化（MMT）是巨噬细胞获得类成纤维细胞表型的另一个关键过程，增加了斑块内的肌成纤维细胞数量。
单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）、空间转录组学和蛋白质组学等先进分子技术极大地革新了包括动脉粥样硬化在内的各种病理背景下成纤维细胞异质性的研究，为剖析 PAF 亚群的复杂性、深入了解其在动脉粥样硬化中的功能作用和作为治疗靶点的潜力提供了强大工具。
斑块相关成纤维细胞的标志物
目前用于识别成纤维细胞的标志物包括波形蛋白、FSP1（成纤维细胞特异性蛋白 1）、PDGFR-α、脯氨酰 - 4 - 羟化酶等，但这些标志物也在其他细胞类型中表达，在某些成纤维细胞群体中可能缺失，限制了其临床应用。在动脉粥样硬化斑块中，典型的肌成纤维细胞标志物是 α-SMA 和 PDGF-β，与平滑肌细胞相比，斑块相关肌成纤维细胞表达较低水平的 PDGF-β 和 myocardin（MYOCD），较高水平的 ACTA-2（平滑肌肌动蛋白 α-2）等。
根据这一概念，可根据细胞起源和向肌成纤维细胞表型转分化的阶段，在动脉粥样硬化斑块中鉴定出不同的肌成纤维细胞亚群。最近一项研究在动脉粥样硬化斑块内的肌成纤维细胞样平滑肌细胞中鉴定出 PAFs 的特定表型标志物：Vimentin+、CD90+、FSP 1+、PDGFR-α+、FAP+。
新兴证据表明，α-SMA、Desmin、VEGF 和 TGF-β 等特定 PAF 标志物可作为潜在的斑块稳定性评估生物标志物整合到临床实践中，其表达谱结合 scRNA-seq 等先进分子技术，可促进动脉粥样硬化的早期检测和风险分层，为靶向治疗干预开辟新途径。
癌症相关成纤维细胞（CAFs）和斑块相关成纤维细胞（PAFs）：不同细胞来源的两个不同群体的异同
动脉粥样硬化和癌症在细胞增殖失调、多种转录因子合成变化、新生血管形成控制改变和向不同表型的细胞转分化出现等方面存在相似性，在致癌和动脉粥样硬化斑块形成中均观察到显著的细胞可塑性和细胞亚型的克隆扩增，慢性炎症在两种疾病中均起关键作用，动脉粥样硬化斑块和肿瘤的微环境有多个共同特征，包括活化成纤维细胞在两种疾病中的重要作用，CAFs 和 PAFs 表现出的相当大的可塑性和异质性显著影响其各自的疾病微环境。
PAFs 主要来源于从中膜迁移的 VSMCs 以及从血管滋养层或动脉腔内皮迁移至新内膜的内皮细胞，这些细胞经历表型改变，呈现类成纤维细胞特征，有助于动脉粥样硬化斑块内纤维帽的形成。
相比之下，在 TME 中，CAFs 的起源更复杂，反映其来源的特定器官，也可来源于骨髓来源的间充质干细胞、局部组织驻留成纤维细胞，甚至癌细胞的 EMT。
PAFs 和 CAFs 有共同特征，但 PAFs 具有动脉粥样硬化特有的 distinct 特征，其起源、功能、免疫相互作用和免疫表型与 CAFs 存在差异。
PAFs 在动脉粥样硬化中起关键作用，可作为生物标志物和治疗靶点，其参与 ECM 重塑、免疫调节和斑块稳定性，提示其可指示疾病进展。从治疗角度看，靶向 PAFs 有助于调节斑块组成和降低心血管风险，Wnt/β-catenin、TGF-β 和 PDGF-D 等关键通路调节成纤维细胞活化和 ECM 重塑，是有希望的干预点。鉴于 CAFs 和 PAFs 的相似性，肿瘤研究的见解可有助于开发动脉粥样硬化的创新成纤维细胞调节干预措施。
功能趋同：转化见解
CAFs 和 PAFs 通过类似的信号轴重塑 ECM、调节免疫反应和驱动慢性炎症，促进疾病进展。在两种情况下，TGF-β 信号促进成纤维细胞向肌成纤维细胞分化，增强纤维化和改变组织结构；Wnt/β-catenin 信号在 CAFs 中广泛研究，在动脉粥样硬化斑块中也活跃，促成纤维细胞驱动的炎症和血管重塑；PDGF-D 在心脏和癌症背景下是成纤维细胞的有效激活剂，已显示在动脉粥样硬化中刺激成纤维细胞增殖和基质沉积。
功能上，CAFs 和 PAFs 均表现出免疫抑制功能，CAFs 通过招募调节性 T 细胞（Tregs）和 MDSCs 促进免疫逃避，PAFs 通过分泌 CCL2 和 TGF-β 支持免疫抑制的斑块微环境，影响巨噬细胞极化和 MDSC 募集，这种免疫调节突显了慢性炎症的共同机制，在癌症中促进肿瘤生长，在动脉粥样硬化中促进斑块不稳定。
这些相似性支持这样的假设，即靶向成纤维细胞活化、分化或免疫相互作用的疗法，如 TGF-β 抑制剂、FAP 靶向药物或 Wnt 调节剂，可能对癌症和心血管疾病均有治疗意义。
争议和知识空白
尽管在 CAFs 和 PAFs 之间已得出重要相似性，但两个领域仍存在重要争议和未解决的问题。主要挑战在于成纤维细胞亚群的双重作用，一些 CAFs 和 PAFs 与疾病进展和炎症相关，而另一些似乎具有保护作用，促进组织修复和结构完整性，这种功能二分法使治疗靶向复杂化，反映了对成纤维细胞异质性的不完全理解。
此外，尽管 α-SMA、FAP 和 PDGFRα 等标志物用于鉴定成纤维细胞亚型，但这些标志物缺乏特异性，且常与其他基质细胞类型表达的标志物重叠，导致鉴定和谱系追踪不明确，在动脉粥样硬化中，VSMC 来源的成纤维细胞与外膜或内皮来源的群体的贡献仍存在争议。
另一个有争议的领域涉及成纤维细胞的可塑性和起源，虽然 CAFs 可能通过 EMT 来源于局部间充质来源或上皮细胞，但证实体内这些转变的谱系追踪研究仍然有限。
此外，尽管 scRNA-seq 和空间转录组学揭示了显著的成纤维细胞异质性，但这些技术往往缺乏功能验证，多组学数据集的整合在技术和解释上仍然具有挑战性。
从治疗角度看，成纤维细胞靶向策略如 FAP 或 TGF-β 抑制剂在癌症中已显示出希望，但其对动脉粥样硬化的适用性仍然是假设性的，目前缺乏心血管疾病中成纤维细胞调节的临床研究，这是转化研究中的一个关键空白。
未来的研究应旨在通过结合谱系追踪、功能测定和空间多组学来解决这些争议，以剖析肿瘤和斑块微环境中的成纤维细胞动态。
结论和未来展望
近年来，越来越多的证据强调了成纤维细胞异质性和可塑性在各种病理背景中的重要性，本研究通过详细比较 PAFs 和 CAFs，强化了这一概念，强调了它们共享的分子机制、微环境相互作用和功能作用。
成纤维细胞能够响应各种刺激或环境线索进行表型改变，包括获得干细胞特性，动脉粥样硬化斑块内组织成纤维细胞以前未被认识的异质性和多种功能的发现揭示了它们的可塑性，这种可塑性使成纤维细胞谱系能够重新进入细胞周期，产生新的 ECM 产生细胞和收缩性肌成纤维细胞，理解这些复杂性对研究人员构成重大挑战
