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本综述聚焦巨噬细胞免疫代谢，探讨其在炎症调控中的作用。分析了糖酵解、三羧酸循环等代谢通路及其酶和中间产物对巨噬细胞重编程和极化的影响，还讨论了代谢失调相关疾病及靶向治疗潜力。
1. 引言
巨噬细胞（Mφ）是一类高度异质的细胞群体，在机体抵抗感染、维持内环境稳定和调节免疫反应中起重要作用。根据功能可分为炎症型巨噬细胞（iMφ/M1）、组织修复型巨噬细胞和炎症消退型巨噬细胞。当组织器官发生炎症损伤时，大量骨髓和脾脏来源的 CCR2?单核细胞通过促炎细胞因子和趋化因子浸润到损伤组织部位，这些募集的细胞在局部微环境的调控下发生重编程，参与组织器官的炎症损伤和功能重塑，因此局部微环境成为控制巨噬细胞功能表型的核心因素。
炎症失调是许多病毒、细菌、真菌和寄生虫感染的突出因素，脓毒症、肺部疾病、糖尿病、大多数癌症等病理状态也与过度炎症有关。例如，在对抗慢性感染时，PKM2 依赖的糖酵解增加可能导致危及生命的脓毒症；大多数肺部疾病与过度炎症有关，会损伤肺上皮细胞，修饰胆固醇酯，使胆固醇易于被巨噬细胞摄取并形成泡沫细胞；糖尿病患者中促炎巨噬细胞的积累增加与胰岛素抵抗有关，进而导致血糖水平升高。此外，在某些癌症中，促炎巨噬细胞与抗肿瘤作用相关，但过度炎症仍可能导致严重后果，因此需要调节巨噬细胞重编程以降低危害风险。
巨噬细胞重编程可在炎症过程中的任何时间发生，取决于局部微环境中调节因子的类型、数量及其之间的竞争。微环境中的不同细胞因子（如 IL-4 和 INF-γ）诱导巨噬细胞向不同方向重编程，缺氧和乳酸产生也可诱导巨噬细胞重编程。研究表明，在实验性自身免疫性心肌炎（EAM）进展过程中，心肌损伤释放的高迁移率族盒 1 蛋白（HMGB1）和血管紧张素 II（ANG II）招募大量单核巨噬细胞浸润心肌组织，并诱导巨噬细胞向炎症型巨噬细胞重编程，导致炎症反应和纤维化，重塑心肌功能，阻断 HMGB1 或 ANG II 信号可减少炎症型巨噬细胞浸润并减轻心肌损伤。此外，靶向代谢通路及其代谢中间产物可影响巨噬细胞极化，如使用 3 - 硝基丙酸阻断氧化磷酸化（OXPHOS）可阻止剂量依赖性的 M2 极化，抑制脂肪酸氧化（FAO）也会影响 M2 极化，丙酮酸激酶 M2（PKM2）的激活可抑制 LPS 诱导的促炎 M1 反应，这些都凸显了免疫代谢和代谢酶在调节巨噬细胞极化中的潜力。
2. 巨噬细胞分化中的代谢
细胞分化是细胞成为特化细胞的过程，巨噬细胞和所有细胞一样由造血干细胞通过分化产生，这一过程通过一系列涉及生长因子和转录因子的协调信号转导机制实现。如果细胞命运走向巨噬细胞谱系，会释放集落刺激因子 - 1 和粒细胞巨噬细胞集落刺激因子，造血干细胞形成普通髓系祖细胞（CMP），CMP 转化为粒细胞巨噬细胞祖细胞，然后发育为单核母细胞，单核母细胞成熟为前单核细胞，前单核细胞再发育为单核细胞。单核细胞可根据是否具有 Gr??/Ly?C????CCR??CX?CR????或 Gr??/Ly?C???CCR??CX?CR?????分别成为促炎单核细胞或抗炎单核细胞。内源性氧脂素可调节单核细胞中的 Lyc?C hi（促炎巨噬细胞的标志物），抑制参与多不饱和脂肪酸代谢的环氧酶与调节单核细胞和巨噬细胞分化有关，这表明代谢对单核细胞分化有潜在影响，内源性氧脂素在调节促炎生物标志物 Lyc?C hi 中的作用也表明，遗传因素和代谢的结合可能决定单核细胞发育为促炎或抗炎单核细胞。
粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）驱动巨噬细胞向促炎 M1 亚型分化，而 M-CSF 驱动巨噬细胞向 M2 亚型分化，这两种巨噬细胞亚群在炎症的起始和消退中发挥独特作用。研究表明，当单核细胞在糖酵解抑制剂和 M-CSF 存在下培养时，调节性巨噬细胞产生的 IL-10 量相对较低，而在不存在糖酵解抑制剂（二氯乙酸）的情况下，在巨噬细胞集落刺激因子存在下培养的单核细胞产生大量抗炎细胞因子 IL-10，这可能意味着调节单核细胞中的糖酵解可能具有决定其表型的潜力。M1 巨噬细胞的特征之一是琥珀酸的积累，琥珀酸可能由三羧酸循环中琥珀酸脱氢酶的中断或通过谷氨酰胺的补充途径和 γ- 氨基丁酸途径产生，琥珀酸可能在维持 M1 表型中发挥作用。研究发现，琥珀酸水平升高可稳定缺氧诱导因子 1α（HIF-1α）并与炎症反应增加相关，这可能解释了为什么研究表明 HIF-1α 可影响单核细胞向促炎 M1 巨噬细胞的分化，使用来自接受 HIF-1α 缺陷小鼠骨髓移植的小鼠骨髓细胞的体外研究表明，HIF-1α 缺陷的巨噬细胞向促炎 M1 巨噬细胞的分化相对减少，且促炎基因的表达降低。由于琥珀酸水平升高与 HIF-1α 水平升高有关，而 HIF-1α 可影响单核细胞向 M1 巨噬细胞的分化，因此可以推断，通过靶向其来源（补充途径和 γ- 氨基丁酸途径）调节琥珀酸水平可能是巨噬细胞向 M1 或 M2 分化的决定因素。
3. 巨噬细胞极化亚群中的代谢通路
M1 和 M2 巨噬细胞是单核吞噬细胞的两种极化形式，因在刺激单核细胞体外分化过程中观察到的独特功能特性而得名，但在体内，根据生理环境的不同，存在多种不同的巨噬细胞表型。单核细胞或巨噬细胞根据其微环境中存在的因素分化为 M1 或 M2，这些诱导因素可能包括白细胞介素、趋化因子、干扰素和代谢通路的中间产物。M1 巨噬细胞和 M2 巨噬细胞的代谢通路模式不同，M1 巨噬细胞在很短时间内上调糖酵解，而 M2 巨噬细胞仅在后期上调糖酵解，且不依赖糖酵解进行分化。综述指出，M1 巨噬细胞表达诱导型一氧化氮合酶（iNOS）从精氨酸产生一氧化氮，并表现出糖酵解、磷酸戊糖途径（PPP）、脂肪酸合成增加，三羧酸循环和氧化磷酸化减少或受阻；相反，M2 巨噬细胞通过 Arg-1 代谢精氨酸，其特征是氧化磷酸化（OXPHOS）、脂肪酸氧化、谷氨酰胺代谢上调，PPP 减少。
3.1 糖酵解在 M1 和 M2 巨噬细胞中的作用
大多数研究表明，与 M2 巨噬细胞相比，M1 巨噬细胞中的糖酵解增加，但一项研究使用肿瘤相关巨噬细胞（TAM）（因其 M2/M (IL-4) 标志物而长期被描述为 M2 巨噬细胞）研究 TAM 中的有氧糖酵解，发现尽管 TAM 中 M2/M (IL-4) 标志物表达上调，但其糖酵解谱升高，乳酸分泌类似于 M1 巨噬细胞，这些差异可能是由于评估糖酵解对巨噬细胞极化影响的实验模型不同。大多数使用 2 - 脱氧葡萄糖（2DG）抑制剂评估糖酵解存在与否对巨噬细胞极化影响的研究表明，糖酵解减少导致向 M2 巨噬细胞极化增加，但需要注意的是，使用抑制剂评估糖酵解对巨噬细胞极化的影响可能无法提供糖酵解对巨噬细胞极化实际影响的结果，因为一些抑制剂在高剂量下可能有额外的脱靶效应，例如，2DG 除了损害糖酵解外，还损害 OXPHOS，降低细胞内 ATP 浓度、JAK 信号转导和转录激活因子 6，进而可能影响 M2 极化，因此，在科学研究中，如果用于评估抑制糖酵解对巨噬细胞极化影响的 2 - 脱氧葡萄糖（2DG）剂量没有得到严格控制，结果可能不仅反映糖酵解减少或抑制的影响，还反映糖酵解和其他 2DG 靶点抑制对巨噬细胞极化的综合影响。
3.2 三羧酸循环
三羧酸循环（TCA）也是一种细胞能量生成过程，由乙酰辅酶 A 启动，乙酰辅酶 A 可由丙酮酸、脂肪酰辅酶 A（来自脂肪酸）和乙酸生成。在 M1 巨噬细胞中，TCA 分为两个阶段，即柠檬酸后阶段和琥珀酸后阶段，这些阶段导致衣康酸和琥珀酸的积累。在严重缺氧的情况下，会释放活性氧（ROS），TCA 循环可能被破坏，由于 TCA 减少导致琥珀酸积累，琥珀酸积累和活性氧负责阻碍脯氨酰羟化酶结构域蛋白（PHDP）的作用，防止 PHDP 通过羟基化降解 HIF-1α，导致 HIF-1α 稳定。因此，高水平的琥珀酸导致 HIF-1α 稳定，并最终导致促进糖酵解的基因激活增加，从而维持 M1 表型和功能。相反，一项研究表明，人类 M2 巨噬细胞暴露于琥珀酸时，其主要表达的基因上调，而 M1 巨噬细胞暴露于琥珀酸时，其通常表达的基因下调，这意味着琥珀酸暴露可能导致向 M2 表型的超极化，一项报告支持这一观察结果，即琥珀酸通过琥珀酸受体 1（SUCNR1）非依赖方式在巨噬细胞中引发抗炎反应，该研究结果表明，琥珀酸在巨噬细胞极化中的作用可能因琥珀酸与琥珀酸受体 1（SUCNR1）之间是否存在相互作用而不同。
3.3 磷酸戊糖途径
磷酸戊糖途径（PPP）也是细胞能量生成的分支之一，可由葡萄糖 - 6 - 磷酸、果糖 - 6 - 磷酸和甘油醛 - 3 - 磷酸提供燃料。PPP 的代谢模式在 M1 和 M2 之间不同，M1 巨噬细胞表现出 PPP 活性增加，而 M2 巨噬细胞表现出 PPP 减少。了解如何调节巨噬细胞中的 PPP 很重要，因为该代谢途径是 NADPH 的主要来源，NADPH 是维持大脑和其他器官的氧化还原平衡和抗氧化防御所必需的。PPP、AKT 和 M1 极化之间可能存在联系，尽管研究表明这种关联尚不清楚，一些研究人员指出，Akt 及其上游调节因子促进巨噬细胞向 M1 表型极化，而其他研究人员则报告相反。据报道，P53 增强 AKT 和 SP-1 依赖的 PPP 激活，M1 巨噬细胞与 P53 表达增加有关，因此，P53 可能具有以 AKT 和 SP-1 依赖的方式刺激 PPP 以维持 M1 表型的潜力。由于已知 PPP 升高和 P53 与 M1 巨噬细胞极化有关，且 AKT 与 PPP 增加有关（PPP 增加主要发生在 M1 巨噬细胞中），因此可以推断，p53 和 AKT 可能是控制 M1 极化或维持 M1 表型的潜在因素。
3.4 氧化磷酸化和脂肪酸氧化
氧化磷酸化（OXPHOS）和脂肪酸氧化（FAO）相关，脂肪酸氧化为 OXPHOS 途径产生还原当量。M2 巨噬细胞依赖线粒体中的脂肪酸氧化生成乙酰辅酶 A、NADH 和 FADH2，这些物质用于通过 OXPHOS 产生 ATP，M2 巨噬细胞使用脂肪酸氧化和氧化磷酸化作为其主要能量来源。研究表明，FAO 和 OXPHOS 在 M2 巨噬细胞中均升高，一项研究表明，使用 3 - 硝基丙酸阻断 OXPHOS 可阻止剂量依赖性的 M2 极化，抑制 FAO 也会影响 M2 极化。
3.5 氨基酸代谢
有几种氨基酸的代谢有助于 M1/M2 极化。一项研究表明，肿瘤细胞通过与 CDC42 接触分泌谷氨酰胺酶 1 微泡以增强谷氨酰胺代谢，该研究揭示谷氨酰胺代谢可能与 M2 极化有关。另一种可能影响巨噬细胞极化的重要氨基酸是精氨酸，研究强调精氨酸代谢是 M1/M2 极化的核心，精氨酸代谢对巨噬细胞极化的影响并非独立于细胞因子，这意味着细胞因子的暴露也可以通过精氨酸代谢途径依赖的方式影响巨噬细胞向 M1 或 M2 亚型的分化。精氨酸代谢是精氨酸酶和一氧化氮（NO）的前体，这些前体分别有助于 M1 和 M2 极化。IL-4 或 IL-13 与巨噬细胞向 M2 巨噬细胞极化有关，因为 IL-4 抑制一氧化氮合酶，但诱导精氨酸酶 1 表达，这与鸟氨酸和多胺的产生有关，导致 M2 巨噬细胞中发生的增殖和修复功能属性。相反，IFN-γ、IL-6、TNF-α 和 IL-1β 等细胞因子刺激诱导型一氧化氮合酶（iNOS）的合成，这可能启动过氧亚硝酸盐和瓜氨酸的合成途径，这些与 M1 功能表型相关，并作为免疫细胞增殖的抑制剂。氨基酸代谢确实在巨噬细胞分化中起主要作用，因此，调节氨基酸代谢酶可能决定巨噬细胞向 M1 或 M2 亚群的极化。
4. 代谢在巨噬细胞活化和功能中的作用
巨噬细胞的不同表型及其活化受到细胞免疫代谢和细胞因子产生的影响，进而决定炎症的进程。糖酵解、三羧酸循环、OXPHOS、脂肪酸氧化和氨基酸代谢等代谢过程产生的中间产物可能影响巨噬细胞活化，参与不同代谢过程的酶也可能有助于巨噬细胞活化。研究报道，丙酮酸激酶 M2（PKM2）的激活抑制 LPS 诱导的促炎 M1 反应，促进促炎的因素如 HIF-1α 和 IL-1β 被抑制，反而增强了 M2 巨噬细胞反应，糖酵解重编程和琥珀酸产生也被抑制。在一项最近评估 PKM2 在实验性细菌性眼内炎中的作用的研究中，观察到了丙酮酸激酶 M2（PKM2）类似的抗炎作用和降低糖酵解的作用，这种 PKM2 的作用可能仅限于细菌或 LPS 相关感染。与该研究结果相反，在癌症中，PKM2 促进有氧糖酵解，并将葡萄糖代谢从线粒体 OXPHOS 转移到有氧糖酵解，这些线粒体代谢的转变与巨噬细胞活化密切相关，并已被确定为肿瘤发生或癌症的生物标志物，此外，从线粒体 OXPHOS 向有氧糖酵解的转变可能是癌细胞启动的一种机制，以增强有氧糖酵解，促进细胞周期，从而维持癌细胞的快速复制，因此，调节 PKM2 的激活可能决定巨噬细胞的激活或失活。
值得注意的是，脂肪酸氧化也可能影响巨噬细胞活化，据暗示，抑制脂肪酸氧化可能抑制抗炎的交替活化 M2 表型的激活，而激活促炎的 M1 表型。
5. 巨噬细胞免疫代谢失调与炎症性疾病
5.1 自身免疫性疾病
自身免疫性疾病是机体免疫系统攻击健康身体组织时发生的疾病，免疫细胞代谢程序的缺陷可导致系统性自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮（SLE）、类风湿性关节炎和器官特异性自身免疫性疾病。必须承认，随机突变引起的基因缺陷或缺失可能导致某些自身免疫性疾病。研究表明，Erg-2 和 Erg-3 基因的条件性敲除导致致命的自身免疫综合征，并伴有促炎细胞因子水平升高，该研究还揭示 Erg-2 表达是 M0 和 M2 向 M1 迁移所必需的，尽管它在 M1 中被抑制，这可能意味着 Erg-2 表达可作为调节 M1 极化的靶点。调节 M1 积累很重要，因为 M1 巨噬细胞的积累增加会增加自身抗原的暴露以及自身免疫反应的发生和恶化。一项研究表明，表没食子儿茶素 - 3 - 没食子酸酯抑制实验性变应性脑脊髓炎小鼠中 M1 样标志物的表达，基于此，得出结论：表没食子儿茶素 - 3 - 没食子酸酯可能潜在地减少巨噬细胞向 M1 表型的极化，从而减少自身免疫性疾病严重程度中 M1 巨噬细胞积累的危险。
5.2 脓毒症
脓毒症是由人体对感染的压倒性免疫反应引起的器官功能障碍，M1 和 M2 巨噬细胞之间的失衡可能导致脓毒症的发展，这可能意味着与巨噬细胞极化相关的代谢通路失调可能潜在地导致脓毒症。一项研究表明，脓毒症患者血清丙酮酸激酶 M2 水平（一种重要的糖酵解酶）显著升高，并与疾病严重程度相关。已发现单核巨噬细胞中 PKM2 依赖的有氧糖酵解可升高高迁移率族蛋白 B1 水平，这可能导致小鼠感染性休克，因此，PKM2 水平持续升高值得关注，因为产生高水平 PKM2 的细胞无法关闭有氧糖酵解，这可能潜在地导致炎症和感染性休克，这可能意味着调节 PKM2 水平可被视为管理感染性休克的靶点。
还发现脓毒症增加巨噬细胞中 6 - 磷酸果糖 - 2 - 激酶 / 果糖 - 2,6 - 二磷酸酶 3（PFKFB3）依赖的糖酵解，糖酵解增加导致巨噬细胞向促进促炎的 M1 巨噬细胞极化，这些表明调节糖酵解中间产物的水平可能有助于调节巨噬细胞极化，以防止 M1 和 M2 之间的失衡及其对脓毒症进展的相关影响。
5.3 癌症
癌症是机体细胞以不受控制的速率生长的疾病，这可能受到代谢基因突变引起的细胞代谢失调的影响。研究表明，M1 巨噬细胞通常在大多数癌症中丰富，并与抗肿瘤作用相关。一项研究表明，高级别浆液性乳头状癌患者的 M1/M2 比率较高，卵巢癌患者中 M1/M2 比率较高
