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为探究硬膜外镇痛相关产妇产时发热（ERMF）机制，研究人员针对 IL1-Ra 基因多态性展开前瞻性多中心孟德尔随机化研究。发现携带≥1 个 IL1-Ra 等位基因（遗传预测 IL-1Ra 水平较高）与产妇产时发热或抗生素使用无显著关联，为 ERMF 机制研究提供新方向。
在产科镇痛领域，硬膜外镇痛是常用手段，但其伴随的产妇产时发热现象一直困扰着医学界。约 20% 接受硬膜外镇痛的产妇会出现硬膜外相关产妇产时发热（ERMF），这种发热可能通过无菌性炎症过程引发，且与胎儿心率异常、剖宫产率升高等不良结局相关。目前，关于 ERMF 的具体机制尚未完全明确，尤其是抗炎细胞因子白细胞介素 - 1 受体拮抗剂（IL-1Ra）在其中的作用存在争议。有假说认为，局部麻醉药可能抑制 IL-1Ra 释放，导致 IL-1Ra/IL-1β 失衡，进而诱发炎症反应。因此，探究 IL-1Ra 基因多态性与 ERMF 的关联，对揭示 ERMF 机制及优化产科镇痛管理具有重要意义。
为解决这一科学问题，英国多个研究中心的研究人员开展了 EPIFEVER-2 研究。该研究是一项前瞻性观察性队列研究，采用孟德尔随机化方法，旨在明确遗传预测的 IL-1Ra 水平与产妇产时发热、抗生素使用及剖宫产等结局的因果关系。研究结果发表在《British Journal of Anaesthesia》，为 ERMF 的发病机制提供了新的科学依据。
研究主要采用以下关键技术方法：
- 样本队列：在英国 6 个中心招募≥18 岁、接受硬膜外镇痛的产妇，排除发热、感染、免疫缺陷等人群，最终纳入 624 例完成基因分型的产妇。
- 基因分型：检测 rs6743376 和 rs1542176 位点的 C 等位基因频率，构建 IL-1Ra 等位基因评分（0 分代表遗传预测 IL-1Ra 水平最低，≥1 分代表较高水平）；同时检测 NLRP3 基因 rs10754555 位点多态性。
- 临床数据收集：记录产时体温、抗生素使用、分娩方式等临床指标，定义复合 primary outcome 为产时发热（>38°C）或硬膜外镇痛后使用抗生素。
研究结果
1. 研究人群特征
研究期间共筛查 2399 例产妇，632 例参与研究，其中 74 例（11.8%）等位基因评分为 0，550 例（88.2%）≥1 分。参与者平均年龄 32 岁，45% 为非白人，66 例（10.6%）出现产时发热，52 例接受血培养，5 例培养阳性。
2. 主要结局：产时发热或抗生素使用
等位基因评分为 0 的产妇中，25.7%（19/74）出现产时发热或使用抗生素，评分≥1 分的产妇中该比例为 24.7%（136/550），差异无统计学意义（OR=1.05，95% CI 0.60-1.83，P=0.89）。单独分析产时发热，评分 0 分和≥1 分的产妇发生率分别为 9.5% 和 10.7%（OR=0.87，P=0.84）；抗生素使用率分别为 27.0% 和 24.2%（OR=0.87，P=0.59），均无显著差异。
3. 次要结局
- 产程时长：评分 0 分产妇硬膜外镇痛后产程平均 644 分钟，评分≥1 分者为 601 分钟，差异无统计学意义（P=0.31）。
- 分娩方式：评分 0 分产妇剖宫产率为 41.9%（31/74），评分≥1 分者为 33.3%（183/550），差异接近显著（P=0.143），但未达统计学意义。
- 新生儿及产妇结局：两组在新生儿 Apgar 评分、产妇住院时间等方面无显著差异。探索性分析显示，NLRP3 基因多态性与主要结局无关（P=0.265）。
研究结论与讨论
EPIFEVER-2 研究通过孟德尔随机化方法，首次在大样本前瞻性队列中证实，遗传预测的 IL-1Ra 水平与硬膜外镇痛产妇的产时发热、抗生素使用及剖宫产无显著因果关联。这一结果挑战了 “IL-1Ra 缺乏是 ERMF 关键机制” 的假说，提示 ERMF 的发生可能涉及其他炎症通路或非遗传因素，如局部麻醉药对炎症介质释放的直接影响。
研究的优势在于严格控制混杂因素，采用种族多样性样本，且基因评分构建符合孟德尔随机化假设。然而，研究未检测 IL-1Ra/IL-1β 蛋白水平，无法直接验证炎症因子失衡理论；次要结局样本量不足，可能影响结论效力。尽管如此，该研究为 ERMF 机制研究开辟了新方向，提示需从表观遗传、环境因素或其他炎症靶点（如 NLRP3 炎症小体）进一步探索。此外，研究结果对临床实践具有潜在意义，即无需通过基因检测预测 ERMF 风险，而应聚焦于优化硬膜外镇痛技术及炎症监测。
总之，EPIFEVER-2 研究通过严谨的遗传学设计，为理解 ERMF 的复杂机制提供了重要证据，推动了产科镇痛相关发热领域的科学认知，为后续研究奠定了基础。
