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本综述聚焦 KRAS G12C 突变非小细胞肺癌（NSCLC），介绍其生物学特性，探讨索托拉西布（sotorasib）、阿达格拉西布（adagrasib）等抑制剂的临床成果，分析耐药机制，展望广谱抑制剂、联合治疗等未来方向，为该领域诊疗提供参考。
引言
非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌病例的 80% 左右，是全球癌症死亡的主要原因。其具有高度异质性，分子基因检测可根据驱动癌基因的突变状态对 NSCLC 亚型进行分类，KRAS 是最常见的驱动癌基因之一。KRAS 蛋白属于 RAS 超家族小开关信号鸟苷三磷酸（GTP）酶水解酶，通过在活性 GTP 结合态和非活性 GDP 结合态之间切换，调节细胞生长、分化和存活等基本细胞过程。由于其在细胞增殖和存活中的关键作用，RAS 蛋白在正常哺乳动物细胞中主要处于非活性状态，而 KRAS、HRAS 和 NRAS 是人类癌症中最常见的癌基因。KRAS 基因突变约占 NSCLC 突变的 25%，主要见于腺癌，其中最常见的是 12 号密码子甘氨酸被半胱氨酸取代的 KRAS G12C 突变，约占 NSCLC 腺癌的 14%，是最常见的 NSCLC 突变亚型。过去几十年，针对 KRAS 的药物开发一直未成功，使其被视为 “不可成药靶点”。近年来，KRAS G12C 抑制剂的设计取得突破，索托拉西布和阿达格拉西布等首批药物显示出可接受的安全性和有效性数据，改变了治疗方案，为临床研究开辟了新视野。本文旨在综述治疗 KRAS G12C 突变 NSCLC 的发展现状，从药物开发的生物学基础到临床试验结果及未来方向。
KRAS 抑制剂的设计
KRAS 蛋白的活性通过从非活性（关闭，GDP 结合）状态到活性（开启，GTP 结合）状态的切换来调节。GTP 结合形式的 KRAS 因额外的磷酸基团而处于 “加载” 的活性构象，而 GDP 形式释放磷酸基团，导致构象变化形成非活性状态。鸟嘌呤核苷酸状态取决于三种主要机制：KRAS 的内在 GTP 酶活性（水解机制），缓慢且效率不高。
KRAS G12C OFF 抑制剂
2013 年，Shokat 等人在 RAS-OFF GDP 状态下发现了开关 II 区后面的变构结合口袋。将 G12C 突变形式作为理想靶点基于两个原因：一是半胱氨酸氨基酸具有高反应性，适合共价结合；二是 KRAS G12C 突变体（而非其他 KRAS 突变体）保持内在 GTP 酶活性，且从 GTP 到 GDP 的水解速率最高。因此，设计了共价 G12C 抑制剂。
KRAS ON 抑制剂
靶向活性 GTP 结合状态的广谱抑制剂正在开发中，以克服对 RAS OFF 抑制剂的获得性耐药机制，并将治疗选择扩展到携带 KRAS 非 G12C 突变的肿瘤。在 G12C 等位基因选择性方案中，一种追求的策略是设计对 GDP 和 GTP 结合的 KRAS G12C 均有选择性活性的共价抑制剂（如 BBO-8520、FMC-376），这些抑制剂受促进 GTP-KRAS G12C 信号活动的影响较小。
已批准的 KRAS G12C 抑制剂索托拉西布和阿达格拉西布的结果
首批抑制剂 AMG510（索托拉西布）和 MRTX849（阿达格拉西布）在临床试验中显示出有希望的结果，从而获得临床应用批准。在 CodeBreak100 试验的 1 期部分，59 例晚期 KRAS G12C 突变 NSCLC 患者（大多数先前接受过免疫检查点抑制剂（ICIs）和铂类化疗（PBC））接受了索托拉西布治疗。中位随访 11.7 个月时，客观缓解率（ORR）为......（具体数据需参考原文表格）。
新型 KRAS G12C 抑制剂：初步数据
几项新型 KRAS G12C 抑制剂已报告了初步临床数据。1 期 GO42144 研究（NCT04449874）证实了高选择性 KRAS G12C 共价抑制剂 divarasib（GDC-6036）在 154 例晚期 KRAS G12C 突变实体瘤患者中的安全性。治疗相关不良事件（TRAEs）发生在 93% 的患者中（11% 为 3-5 级），主要为低级别胃肠道毒性，分别导致 14% 和 2% 的患者剂量减少和治疗中断。
中枢神经系统（CNS）结果聚焦
中枢神经系统（CNS）结果是 NSCLC 治疗中常见的未满足需求，因为 CNS 是常见的转移部位，很少有药物类别能穿过血脑屏障（BBB）并具有颅内活性。总体而言，有脑转移的患者中 KRAS 改变的检测频率高于无转移者（分别为 44% 和 33%）。KRAS G12C 抑制剂临床试验中基线脑转移的发生率因研究而异。
共突变的作用
与 KRAS G12C 突变与吸烟史的频繁关联一致（KRAS G12C NSCLC 队列中 43% 为当前吸烟者），KRAS G12C 突变 NSCLC 的特征是共突变率高、肿瘤突变负荷（TMB）高和 PD-L1 表达率高（65.5% PD-L1≥1%；41.3% PD-L1≥50%）。KRAS 突变 NSCLC 中最常见的共发生基因改变是 TP53、STK11 和 KEAP1（在 KRAS G12C 中分别约为 50%、20%、5%）。有力证据表明......（需参考原文具体内容）。
耐药机制
在 KRAS G12C 抑制剂的潜在耐药机制中，尚未确定主要机制，部分患者观察到多种获得性改变。主要确定的机制包括靶向、非靶向和谱系可塑性耐药：KRAS G12C 开关 II 口袋突变（破坏药物结合潜力）、KRAS G12C 等位基因的靶向扩增、继发性 KRAS 突变、受体酪氨酸激酶的上游激活等。
联合治疗策略
为了克服对 KRAS 抑制的耐药性并提高 KRAS G12C 抑制剂单药治疗的疗效，一种方法是通过联合治疗策略靶向上游、下游和平行信号通路。基于索托拉西布抑制 KRAS 模型中肿瘤内 CD8+T 细胞浸润增加的临床前证据，与 ICIs 联合是一种有希望的途径。在 1B 期 CodeBreaK 100/101 研究中，探索了与 ICIs 的联合治疗。
讨论
根据全球 NSCLC 负担和驱动基因分布的癌症统计数据，每年约诊断出 25 万例 KRAS G12C 突变 NSCLC 新病例，在临床实践中具有高度相关性。总体而言，KRAS G12C 突变疾病具有高度异质性，这与吸烟史的常见关联以及 KRAS 信号传导和可能驱动......（需参考原文具体内容）的补偿机制（遗传或适应性）有关。
CRediT 作者贡献声明
Ilaria Attili：概念化、方法学、正式分析、数据管理、写作 - 原始草案、写作 - 评审和编辑、可视化。Carla Corvaja：方法学、正式分析、数据管理、写作 - 原始草案、写作 - 评审和编辑、可视化。Pamela Trillo Aliaga：正式分析、写作 - 评审和编辑。Ester Del Signore：正式分析、写作 - 评审和编辑。Gianluca Spitaleri：正式分析、写作 - 评审和编辑。Antonio Passaro：正式分析......（需参考原文完整内容）。
资金
本文部分由意大利卫生部（Ricerca Corrente 和 5x1000）资助。
利益冲突声明
作者声明以下可能被视为潜在利益冲突的财务利益 / 个人关系：I. Attili 在提交的工作之外，作为顾问委员会成员从百时美施贵宝和强生公司获得报酬。A. Passaro 报告了为阿斯利康、拜耳、百时美施贵宝、第一三共、礼来、葛兰素史克、 Janssen、默克雪兰诺、 Mundipharma、诺华和罗氏担任咨询或顾问角色；为阿斯利康、勃林格殷格翰等担任演讲嘉宾。
致谢
