自组装卡巴他赛-羧甲基纤维素-mPEG聚合物胶束实现高效抗肿瘤活性与低系统毒性

针对卡巴他赛(CTX)疏水性强、临床副作用大等问题，研究人员开发了自组装CTX-羧甲基纤维素(CMC)-mPEG聚合物胶束。通过酯化反应构建两亲性聚合物，利用定量核磁共振(qNMR)创新量化载药量，证实该胶束具有EPR效应靶向、酯酶响应释放特性，显著提高抗癌效果并降低系统毒性，为毒性药物递送提供了新策略。

　　

癌症已成为全球主要死因，化疗药物如紫杉醇类似物卡巴他赛(CTX)虽对多种实体瘤有效，但存在严重缺陷：疏水性导致制剂需添加致敏辅料Tween-80，血浆半衰期短，且引发3-4级中性粒细胞减少等副作用。更棘手的是，CTX难以封装到递送载体中，其高毒性进一步限制了新剂型开发。

中国医科大学附属盛京医院的研究团队创新性地利用羧甲基纤维素(CMC)的多羧基特性，通过酯化反应将CTX与甲氧基聚乙二醇(mPEG)共价连接，构建两亲性聚合物CTX-CMC-mPEG。该聚合物在水中自组装形成100-200 nm的胶束，内核通过疏水作用负载CTX，外层mPEG形成水化壳。研究首次采用定量核磁共振(qNMR)技术精确测定聚合物中CTX与mPEG的偶联效率及胶束载药量。体外实验显示胶束具有持续释放特性，并能通过增强渗透滞留(EPR)效应靶向肿瘤组织。胶束进入肿瘤细胞后，在酯酶作用下断裂酯键释放游离CTX，显著提高药物在肿瘤部位的蓄积。动物实验证实，该递送系统在保持高效抗肿瘤活性的同时，显著降低了CTX的系统毒性。相关成果发表于《Carbohydrate Polymers》。

关键技术包括：1) 通过乙酰化预处理CMC提高CTX/mPEG偶联率；2) 纳米沉淀法制备自组装胶束；3) qNMR定量分析载药参数；4) 基于EPR效应的体内靶向性评价；5) 酯酶响应性释放动力学测试。

【材料与合成】选用DS 0.82的CMC为骨架，利用其羧基与CTX/mPEG的羟基进行酯化反应。乙酰化修饰显著提高了CTX的载药量(达18.7?wt%)，mPEG的引入使胶束在生理环境中保持稳定。

【体外特性】qNMR检测显示CTX偶联效率达82.3%，胶束粒径为142±6.8 nm。释放实验表明，在含酯酶的模拟肿瘤微环境中，48小时内释放率达91.2%，而在正常生理条件下仅释放23.4%。

【体内效应】在前列腺癌模型中，胶束组肿瘤抑制率较游离CTX提高41%，且中性粒细胞计数保持在正常范围。生物分布显示肿瘤部位药物浓度是游离组的6.3倍，而心脏毒性标志物cTnI水平降低76%。

该研究突破性地将传统药用辅料CMC转化为智能递送载体，通过定制化修饰实现了纳米技术的创新应用。qNMR在胶体分析中的成功运用，为聚合物药物偶联物的定量检测建立了新标准。更重要的是，这种"肿瘤微环境触发释放"的设计策略，为高毒性化疗药物的临床转化提供了安全有效的解决方案，有望推动更多疏水性抗肿瘤药物的剂型革新。