编辑推荐：
子宫内膜癌（EC）预后差且治疗手段有限，代谢 reprogramming 是其重要特征。研究人员探讨 SOX12 在 EC 中的作用，发现其通过结合 PHGDH 启动子激活丝氨酸合成通路（SSP）促进肿瘤进展，联合丝氨酸剥夺与 SOX12 敲减效果更显著，为靶向治疗提供新策略。
在肿瘤研究的浩瀚领域中，子宫内膜癌（Endometrial Cancer, EC）犹如一颗难啃的 “硬骨头”，始终困扰着医学界。作为最常见的妇科恶性肿瘤之一，其发病率正随着肥胖、老龄化等因素逐年攀升。尽管早期患者的五年生存率可达 95%，但对于高级别组织学亚型、晚期或复发患者而言，五年生存率却低于 20%，且转移性或复发性患者的治疗选择极为有限。代谢重编程（Metabolic Reprogramming）作为肿瘤的重要特征，其在 EC 中的作用逐渐引发关注，尤其是丝氨酸代谢这条关键路径 —— 肿瘤细胞依赖丝氨酸合成通路（Serine Synthesis Pathway, SSP）满足自身增殖所需的一碳单位和生物合成原料，而该通路的限速酶 3 - 磷酸甘油酸脱氢酶（3-Phosphoglycerate Dehydrogenase, PHGDH）在 EC 中异常高表达，却一直缺乏明确的调控机制。在此背景下，宜昌市中心人民医院与三峡大学的研究团队聚焦于转录因子 SOX12（Sex-Determining Region Y-Box 12），试图揭开其在 EC 代谢重编程中的神秘面纱。这项研究成果发表在《Cellular Signalling》，为 EC 的靶向治疗开辟了新视野。
研究人员主要运用了以下关键技术方法：从公共数据库 TCGA-UCEC 获取 EC 患者的基因表达及临床数据，通过生物信息学分析筛选差异表达基因；利用 Kaplan-Meier 生存分析和 ROC 曲线评估 SOX12 的预后价值；在细胞水平通过过表达和敲减 SOX12，结合 CCK-8、Transwell 等实验检测细胞增殖、迁移侵袭能力及 SSP 活性；构建裸鼠皮下移植瘤模型和尾静脉转移模型，验证 SOX12 对肿瘤生长和转移的影响；采用染色质免疫沉淀（ChIP）实验证实 SOX12 与 PHGDH 启动子的结合；最后通过丝氨酸剥夺处理联合基因敲减，观察对 EC 细胞恶性表型的协同抑制作用。
SOX12 在 EC 中高表达并预示不良预后
基于 TCGA-UCEC 数据集的分析显示，SOX12 在 EC 组织中显著高表达，且在 III-IV 期肿瘤和死亡患者组中表达水平更高。生存分析表明，SOX12 高表达患者的总生存期（Overall Survival, OS）和无复发生存期（Recurrence-Free Survival, RFS）显著缩短，提示其可作为 EC 的独立预后因子。
SOX12 促进 EC 细胞的恶性生物学行为
体外实验显示，过表达 SOX12 可显著增强 EC 细胞的增殖、迁移和侵袭能力，同时激活 SSP 相关酶（如 PHGDH、PSAT1、PSPH）的表达及丝氨酸代谢活性；而敲减 SOX12 则产生相反效应。进一步的裸鼠移植瘤实验表明，过表达 SOX12 加速皮下肿瘤生长，促进肺转移结节形成，并缩短裸鼠生存时间；抑制 SOX12 则显著抑制肿瘤生长和转移，延长生存时间。
SOX12 通过直接调控 PHGDH 激活丝氨酸合成通路
机制研究发现，SOX12 可直接结合于 PHGDH 启动子区域的特定序列，通过激活其转录增强 SSP 活性。阻断丝氨酸供应（丝氨酸剥夺）或抑制 PHGDH 活性，可显著削弱 SOX12 过表达对 EC 细胞的促恶性作用。更重要的是，体内外联合实验证实，丝氨酸剥夺与 SOX12 敲减的协同作用能更有效抑制 EC 细胞的增殖和转移。
研究结论与意义
本研究首次系统阐明了 SOX12 在 EC 中的致癌作用及其分子机制：作为转录因子，SOX12 通过直接调控 PHGDH 激活 SSP，驱动 EC 的代谢重编程和恶性进展。这一发现不仅拓展了对 EC 代谢异常的认知，更揭示了 SOX12/PHGDH/SSP 轴作为治疗靶点的潜力。尤为重要的是，研究提出的 “丝氨酸剥夺联合 SOX12 抑制” 策略展现出协同抗肿瘤效应，为克服 EC 治疗耐药性、开发精准靶向疗法提供了新方向。未来，围绕这一通路的深入研究有望转化为临床实践，为晚期 EC 患者带来生存希望，同时也为肿瘤代谢治疗领域增添了重要的理论依据。
