铁死亡在乳腺癌中的作用：分子机制与治疗干预新策略

本研究针对三阴性乳腺癌(TNBC)治疗耐药难题，深入探究了铁死亡(ferroptosis)的GSH/GPX4轴、铁代谢及磷脂过氧化机制，发现ACSL4和SLC7A11等关键靶点可增强TNBC铁死亡敏感性，开发的小分子化合物联合疗法显著提升抗肿瘤效果，为精准肿瘤学提供新思路。

　　

乳腺癌尤其是三阴性乳腺癌(TNBC)因缺乏雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和人表皮生长因子受体2(HER2)表达，成为临床治疗的"顽固堡垒"。传统化疗和放疗面临耐药性瓶颈，而铁死亡(ferroptosis)这种依赖铁离子的新型程序性细胞死亡(PCD)方式，因其独特的谷胱甘肽(GSH)/谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)调控轴和脂质过氧化机制，为突破困境带来曙光。

河南省科技厅资助的研究团队通过系统分析TNBC分子特征，发现酰基辅酶A合成酶4(ACSL4)介导的脂代谢重编程和溶质载体家族7成员11(SLC7A11)的胱氨酸转运缺陷，使TNBC细胞对铁死亡异常敏感。研究采用多组学分析、小分子抑制剂筛选和纳米递药系统等技术，结合临床样本队列验证，首次绘制了不同乳腺癌亚型铁死亡调控的分子图谱。

【调控机制】揭示GSH/GPX4通路、p53信号和铁代谢网络(如ATG5-ATG7-NCOA4轴)构成三层调控框架，其中ACSL4促进含多不饱和脂肪酸磷脂合成，SLC7A11抑制则阻断胱氨酸/谷氨酸逆向转运系统Xc^?，共同驱动铁死亡。

【诊断应用】发现铁死亡相关基因(GPX4、NRF2、血红素加氧酶-1(HO-1))和长链非编码RNA(lncRNA)在TNBC组织差异表达，可构建预后预测模型。

【治疗突破】溴结构域抑制剂通过激活铁死亡基因显著杀伤TNBC细胞，GPX4抑制剂RSL3联合化疗克服耐药性，脂溶性抗氧化剂和铁载体纳米系统实现靶向递送。

该研究不仅阐明TNBC铁死亡敏感性的ACSL4-SLC7A11分子开关机制，更创新性提出"代谢脆弱性靶向"策略。通过整合表观遗传(BET抑制剂)、微环境调控和免疫原性细胞死亡等多维干预，为TNBC精准治疗提供新范式。论文发表于《Cellular Signalling》，其提出的闭环研究框架——从亚型特异性机制到临床转化，将加速铁死亡疗法从实验室走向病床。