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为探究 teduglutide 对短肠综合征（SBS）患者疗效异质性机制，研究人员对 39 例接受该药治疗≥6 个月的患者肠活检标本行 RNA 测序。发现 PAPPA2 显著上调，其基线表达与疗效负相关、与残留结肠占比正相关，提示其或为疗效预测生物标志物。
论文解读
短肠综合征（Short Bowel Syndrome, SBS）是由于各种原因导致小肠长度显著减少，进而引发消化吸收功能障碍的临床综合征，患者常需依赖肠外营养（Parenteral Support, PS）维持生命。2015 年起，胰高血糖素样肽 - 2（Glucagon-Like Peptide-2, GLP-2）类似物 teduglutide 被批准用于治疗 SBS，其核心作用是促进肠黏膜增殖、改善肠道吸收功能，从而减少患者对肠外营养的依赖。然而，临床实践中发现，患者对 teduglutide 的应答存在显著异质性：部分患者使用后肠外营养需求大幅降低，而另一部分患者效果却不理想。更关键的是，目前科学界对 GLP-2 作用于肠道细胞的具体分子机制仍知之甚少，这极大限制了临床精准用药的发展。因此，深入探究 teduglutide 的肠道作用机制，解析疗效异质性背后的分子基础，成为亟待解决的科学问题。
为填补这一知识空白，一组研究人员开展了相关研究（注：原文未明确提及研究机构，故此处暂未标注）。他们以 39 例接受 teduglutide 治疗至少 6 个月的 SBS 患者为研究对象，通过收集患者治疗前后的肠道活检标本，运用 RNA 测序技术，系统分析了 teduglutide 治疗前后基因表达的变化及相关信号通路的调控情况，旨在从分子层面揭示药物作用的关键靶点及疗效差异的机制。该研究成果发表在《Clinical Nutrition》杂志，为 SBS 的精准治疗提供了新的思路和方向。
主要关键技术方法
研究主要采用了以下关键技术：
- RNA 测序：对 39 例 SBS 患者治疗前后的肠道活检标本进行 RNA 测序，以筛选差异表达基因及富集通路。
- 临床数据收集：记录患者基线特征（如是否存在连续结肠）、治疗前后肠外营养体积变化等临床指标，用于关联分析基因表达与临床疗效的关系。
研究结果
患者基线特征与治疗应答
研究纳入的 39 例患者中，29 例（74%）存在连续结肠。整体而言，患者对 teduglutide 治疗的应答表现为肠外营养体积减少 75%（四分位间距：42-100），显示出药物在改善患者肠外营养依赖方面的总体有效性，但个体间差异显著。
差异表达基因筛选与关键基因鉴定
通过 RNA 测序分析 teduglutide 治疗前后小肠组织的基因表达谱，发现众多基因存在差异表达。其中，最显著上调的基因为 PAPPA2（q 值 < 0.0001）。该基因编码金属蛋白酶 Pappalysin-2（PAPP-A2），已知其参与胰岛素样生长因子（Insulin-Like Growth Factor, IGF）的生物利用度调节。IGF 通路在细胞增殖、分化和存活中起关键作用，提示 PAPP-A2 可能通过影响 IGF 通路参与 GLP-2 的作用机制。
基线基因表达与疗效及结肠残留的关联
进一步分析发现，对 teduglutide 治疗应答最佳的患者，其基线 PAPPA2 表达水平较低（p<0.01），表明基线 PAPPA2 表达可能与药物疗效呈负相关。此外，PAPPA2 基线表达与残留结肠百分比呈正相关（p<0.001），提示存在连续结肠的患者可能自身肠道适应能力更强，从而降低了对 teduglutide 的敏感性，这为解释患者间疗效异质性提供了新视角。
研究结论与讨论
本研究首次发现 Pappalysin-2（PAPP-A2）—— 这个已知的 IGF 生物利用度调节因子，在 GLP-2 对 SBS 患者的作用机制中可能扮演重要角色。研究通过关联分析证实，存在连续结肠的 SBS 患者可能具有更强的自发性肠道适应能力，进而影响对 teduglutide 的敏感性，这一发现为理解 SBS 患者的疗效异质性提供了关键线索。
更具临床意义的是，研究提出 PAPPA2 基线表达可能作为 teduglutide 疗效的预测生物标志物。若这一结论在后续更大样本研究中得到验证，临床医生可通过检测患者治疗前的 PAPPA2 表达水平，预判药物疗效，从而实现 SBS 治疗的个体化决策 —— 对基线 PAPPA2 高表达患者，可能需要调整治疗方案或探索联合其他靶点的治疗策略；而低表达患者则更可能从常规 teduglutide 治疗中获益。
此外，研究揭示的 PAPP-A2 与 IGF 通路的关联，为深入解析 GLP-2 的作用机制开辟了新方向。未来可进一步探究 PAPP-A2 调控 IGF 通路的具体分子机制，以及该通路与肠道适应、药物应答之间的复杂相互作用，有望为开发更有效的 SBS 治疗手段提供理论依据。
总之，这项研究不仅加深了我们对 GLP-2 类药物作用机制的理解，更通过发现潜在的生物标志物，为解决 SBS 治疗中的临床难题提供了切实可行的路径，具有重要的科学价值和临床转化潜力。
