编辑推荐：
为探究 53BP1 突变是否影响其与 p53 互作，研究人员分析 53BP1 共进化组，发现 72 组共进化氨基酸，其中 5 组位于 BRCT 结构域。突变分析显示组 12、16 增强结合亲和力，揭示共进化对维持蛋白互作及功能的重要性。
在生命科学的微观世界里，DNA 作为遗传信息的携带者，时刻面临着各种损伤的威胁，如电离辐射、化学物质等。当 DNA 出现双链断裂等严重损伤时，细胞内精密的 DNA 损伤响应（DDR）机制便会启动，以维持基因组的稳定性，防止癌症等疾病的发生。在这一过程中，p53 结合蛋白 1（53BP1）和肿瘤抑制蛋白 p53（TP53）扮演着关键角色。53BP1 通过促进非同源末端连接（NHEJ）修复途径阻止双链断裂末端切除，而 p53 则调控着细胞周期停滞、DNA 修复、凋亡等多条通路。然而，关于 53BP1 与 p53 之间互作的进化驱动因素，尤其是共进化在其中的作用，此前尚缺乏深入研究。此外，53BP1 的结构复杂，其 BRCT 结构域与 p53 的 DNA 结合结构域（DBD）互作的具体机制也有待进一步阐明，且缺乏关于单个或多个 BRCT 结构域如何促进蛋白互作的结构信息。为了填补这些研究空白，来自相关研究机构的研究人员开展了关于 53BP1 共进化动力学及其对与 TP53 互作影响的研究，该研究成果发表在《Computational Biology and Chemistry》上。
研究人员主要采用了以下关键技术方法：首先从 UniProt 数据库获取 53BP1 蛋白序列（UniProt ID：Q12888），利用基本局部比对搜索工具（BLAST）生成同源序列数据集，经筛选后保留 221 条同源序列用于分析；通过多序列比对（MSA）和系统发育分析，鉴定 53BP1 中的共进化氨基酸组；运用 DynaMut 进行点突变映射和稳定性分析，评估突变对残基的影响；借助分子对接技术研究共进化修饰对 53BP1-p53 互作的影响。
共进化组的鉴定
通过多序列比对和系统发育分析，在 53BP1 中鉴定出 72 个共进化氨基酸组，其中 5 个组（组 12、16、38、48、53）位于 BRCT 结构域，这些残基对与 p53 的 DBD 互作至关重要。
突变效应评估
针对组 12 和组 16 进行详细分析，利用 DynaMut 评估点突变的影响。结果显示，共进化诱导的修饰可增强 53BP1 的结构稳定性。
对接研究
分子对接结果表明，共进化修饰显著增强了 53BP1 与 p53 的相互作用。其中，组 12 的结合亲和力最高（-9.9 kcal/mol），组 16 次之（-9 kcal/mol），均优于野生型（-8.9 kcal/mol），且这些修饰产生了新的相互作用，进一步贡献于整体结构稳定性。
研究结论表明，共进化在塑造 53BP1 与 p53 的蛋白互作以及维持 53BP1 的结构和功能完整性方面具有重要意义。通过鉴定 53BP1 的 BRCT 结构域内的共进化残基，研究揭示了进化压力如何增强两者的结合亲和力和稳定性。这些发现为深入理解 DNA 损伤修复机制提供了新视角，有助于阐明 53BP1 在维持基因组稳定性和肿瘤抑制中的作用，为相关癌症的发病机制研究及潜在治疗靶点的开发提供了理论依据。同时，该研究也为探索蛋白共进化在其他生物过程和疾病中的作用提供了参考范例。
