重症监护试验中的联合入组：患者特征、实施模式及对临床结局的影响

本研究针对ICU患者多试验联合入组（coenrollment）的现状，通过一项应激性溃疡预防试验（REVISE）的预设分析，系统评估了联合入组对试验执行（如漏服药物）和临床结局（如90天死亡率）的影响。研究发现35.7%患者存在联合入组，其中COVID-19患者和资深研究协调员更易参与，但联合入组未改变泮托拉唑（pantoprazole）对消化道出血或死亡率的核心疗效。该研究为优化重症临床试验设计提供了循证依据。

　　

在重症医学领域，临床试验的实施常面临独特挑战——许多危重患者可能同时符合多项研究的入组标准，这种现象称为联合入组（coenrollment）。随着复杂试验设计（如平台试验、集群随机化）的普及，联合入组对试验执行质量（如治疗依从性）和患者结局的潜在影响亟待评估。尤其在全球COVID-19大流行期间，重症患者的研究需求激增，但缺乏系统性数据指导伦理委员会和研究者权衡科学价值与患者权益。

REVISE试验团队（研究单位未明确标注国别）在《Contemporary Clinical Trials》发表的这项预设分析，创新性地利用一项国际多中心应激性溃疡预防试验（比较泮托拉唑与安慰剂对ICU患者消化道出血和死亡率的影响）作为观察平台，采用多水平回归模型（multilevel regression）分析了4821名患者中1719例联合入组者的特征。研究通过电子病例报告表（eCRF）捕获145项并行研究的类型（个体随机/集群随机/平台试验）、设计者身份（企业赞助或研究者发起）及实施细节，并量化了联合入组与主要结局（胃肠道出血、90天死亡率）和治疗依从性（漏服剂量）的关联。

主要技术方法
研究基于REVISE试验（NCT03374800）的前瞻性数据，采用三级数据结构：患者层面（如SARS-CoV-2感染状态）、中心层面（如研究协调员经验等级）和试验层面（如联合研究设计类型）。通过描述性统计呈现联合入组率（35.7%）和事件分布（2167次），并运用多变量logistic回归分析影响因素（如OR=1.85对COVID-19患者的偏好）。治疗依从性通过药物分发记录量化，使用Mann-Whitney U检验比较组间差异。

Results
Background
数据显示联合入组在重症研究中普遍存在，88.8%的联合事件涉及研究者发起试验（IIT），反映学术机构对重症复杂病理机制探索的活跃度。

Methods
多水平模型揭示两个关键预测因子：SARS-CoV-2感染者联合入组概率显著增高（OR 1.85, 95%CI 1.50-2.29, p<0.001），可能源于该人群的病理异质性和治疗空白；具有3-10年经验的研究协调员促成更多联合入组，提示操作复杂性需要专业技能。

Results
联合入组导致11.8%患者漏服泮托拉唑（中位数1剂，IQR 1-2），显著高于非联合组（7.1%, p<0.001），但未影响药物对消化道出血（相对风险RR未显著改变）或死亡率（HR无差异）的核心疗效。值得注意的是，平台试验（如REMAP-CAP式设计）占联合研究的21%，凸显模块化试验设计的趋势。

Conclusions
该研究首次量化了联合入组对ICU试验操作层面的实际影响，证实其虽增加管理复杂度（如依从性下降），但未引入疗效评估偏倚。为未来重症试验设计提供关键启示：需建立标准化联合入组筛查流程，特别是针对COVID-19等特殊人群；应加强研究协调员的专项培训以保障数据质量。

这项研究的意义超越应激性溃疡防治领域，为全球重症试验伦理审查提供了实证框架——在确保科学严谨性的前提下，合理联合入组可加速证据生成而不损害患者权益。其方法论创新（利用治疗试验作为观察性研究平台）也为同类监管科学研究树立了典范。