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该综述聚焦来那度胺（IMiD）治疗多发性骨髓瘤（MM）后罕见但严重的并发症 —— 治疗相关急性淋巴细胞白血病（t-ALL）。通过 2 例新病例结合文献，分析其临床、遗传特征及治疗，强调平衡疗效与风险，呼吁多中心研究探索预测生物标志物。
背景
来那度胺作为免疫调节药物（IMiDs），显著推动了血液恶性肿瘤治疗进展，但其治疗可能伴随罕见却严重的并发症，尤其是治疗相关急性淋巴细胞白血病（t-ALL）。本研究旨在通过文献复习并新增 2 例病例报告，深入探讨来那度胺治疗后 t-ALL 的临床、遗传及治疗特征。
方法
利用 PubMed、Scopus 等数据库对已发表的来那度胺治疗后发生 ALL 的病例进行全面检索，纳入标准聚焦于接受来那度胺治疗后出现 ALL 的患者。对临床发现、细胞遗传学数据、治疗方案及结果进行分析，并结合本机构的 2 例新病例。
病例报告
病例 1
2019 年，一名 59 岁女性被诊断为 IgG κ 型多发性骨髓瘤（MM）。诊断时实验室检查显示存在单克隆丙种球蛋白病，M 蛋白峰为 3.2g/dL，血清 κ 轻链 1641mg/L，λ 轻链 7.2mg/L，κ/λ 比值 223。骨髓活检显示 56% 的浆细胞浸润，细胞遗传学分析发现标准风险异常，包括 17 号染色体单体、7 号和 8 号染色体三体及四体，以及 13q14.3 缺失。正电子发射断层扫描 - 计算机断层扫描（PET-CT）显示与 MM 一致的广泛溶骨性骨病变。
患者接受了 4 个周期的 VCD（硼替佐米、环磷酰胺、地塞米松）治疗，获得了非常好的部分缓解（VGPR），M 蛋白峰降至 0.28g/dL。随后在 2020 年 1 月进行了自体干细胞移植（ASCT），达到完全缓解（CR）。2020 年 7 月开始使用来那度胺（10mg）维持治疗，期间患者持续处于 CR 状态，无 detectable M 蛋白峰，κ/λ 比值恢复正常至 0.9。
2024 年 2 月，在常规随访中，患者出现全血细胞减少（白细胞 3100/μL，中性粒细胞 200/μL，血红蛋白 11.6g/dL，血小板 4000/μL）。外周血涂片分析发现异常细胞，促使进行骨髓活检。骨髓抽吸显示 79.5% 的原始细胞，中等大小，胞质少，无颗粒。免疫表型分析证实为前体 B 细胞 ALL 群体，特征为 CD19+、CD22+、CD10+、CD79a+和 TdT+标记。细胞遗传学研究未发现费城染色体或其他常见易位（如 t (12;21)、t (1;19)、t (8;14)）。这些发现证实了 CD19+、CD22+、BCR-ABL1 阴性 ALL 的诊断。
患者开始接受改良的 mini-Hyper-CVAD 方案治疗，并成功完成了 1A、1B、2A 和 2B 周期。目前，患者正在接受该方案的 3A 周期治疗。在完成 4B 周期后，计划启动 POMP 维持治疗（泼尼松、长春新碱、甲氨蝶呤、6 - 巯基嘌呤）。患者此前拒绝将异基因造血干细胞移植作为巩固治疗。
患者的 MM 和 ALL 均处于缓解状态，无复发迹象，并继续接受积极治疗。
病例 2
一名 63 岁女性，有 IgG λ 型 MM 病史，最初于 2011 年确诊，并接受了 4 个周期的 VAD（长春新碱、阿霉素、地塞米松）化疗。治疗期间出现肠穿孔并发症，需要手术干预和临时结肠造口术。恢复后，患者于 2012 年接受了 ASCT，获得部分缓解。
2014 年，患者出现复发，接受了 4 个周期的 VCD（硼替佐米、环磷酰胺、地塞米松）治疗，随后在 2015 年进行了第二次 ASCT。移植后开始使用来那度胺（10mg / 日）维持治疗，一直持续到 2023 年。
2023 年底，在常规随访中，患者出现疲劳、中性粒细胞减少和外周血涂片异常发现，包括 95% 具有非典型核特征的淋巴样细胞。骨髓活检证实 50% 为淋巴母细胞。免疫表型分析鉴定为前体 B 细胞 ALL 群体，特征为 CD19+、CD20+、CD22+和 CD10+标记。骨髓的荧光原位杂交（FISH）分析显示若干遗传异常。具体而言，38% 的细胞显示 8 号染色体单体，41% 的细胞表现出 MYC 和 IGH 区域的缺失或染色体单体，47% 的细胞在 IGH 区域有缺失或染色体单体。此外，52% 的细胞显示 7 号染色体单体，47% 的细胞在 TP53 区域有缺失，41% 的细胞在 FGFR3 和 IGH 区域有重排或缺失。最后，39% 的细胞表现出 13 号染色体单体或 DLEU1（13q14.3）和 LAMP1（13q34）区域的缺失。细胞遗传学分析排除了费城染色体和其他常见易位（如 t (12;21)、t (1;19)）。基于这些发现，确立了来那度胺相关前体 B 细胞 ALL 的诊断。
诊断后不久，患者发展为肺炎，随后出现感染性休克。尽管进行了积极的抗菌治疗和支持治疗，她的病情恶化，在接受 ALL 的特异性治疗之前因感染性休克去世。
结果
对文献的分析显示，来那度胺相关 t-ALL 患者的遗传背景多样，常见异常包括 TP53 突变和低二倍体。来那度胺治疗后发生 t-ALL 的潜伏期差异很大，中位时间约为 50 个月（范围：6-126 个月）。治疗策略，如强化疗和异基因造血干细胞移植，疗效各异，严重受细胞遗传学危险因素和感染存在的影响。更新的分析纳入了 55 例因 MM 接受来那度胺治疗后发生 ALL 的患者，患者中位年龄为 65 岁（43-86 岁），女性略占优势（56.4%）。
讨论
来那度胺通过靶向 E3 泛素连接酶复合物的底物受体 CRBN，促进转录因子 IKZF1（Ikaros）和 IKZF3（Aiolos）的蛋白酶体降解，从而破坏浆细胞存活并增强 T 细胞和自然杀伤（NK）细胞介导的细胞毒性，对肿瘤微环境产生深远影响。然而，其长期使用带来了包括治疗相关恶性肿瘤在内的安全问题。t-ALL 的发生可能与 DNA 修复抑制、氧化应激增加以及预白血病克隆的选择有关，同时患者接受 MM 治疗的遗传易感性也起到了促进作用。
结论
来那度胺相关 t-ALL 是一种罕见但具有临床意义的并发症。警惕监测、早期发现和个性化治疗策略对于改善预后至关重要。本研究强调了平衡来那度胺治疗益处与其潜在风险的重要性，并倡导进一步开展多中心研究以完善管理方案和发现预测生物标志物。接受维持治疗（尤其是来那度胺）的 MM 患者应仔细监测血细胞减少和其他克隆进化标志物，早期检测和及时干预对改善预后至关重要。未来针对来那度胺相关白血病发生的分子机制研究可能为预测生物标志物和个性化治疗铺平道路。
