东斯拉夫人群酒精使用障碍的遗传分析：酒精使用障碍识别测试（AUDIT）全基因组关联研究及多基因风险评分构建

为探究酒精使用障碍（AUD）遗传机制，研究人员对 41,575 名东斯拉夫人开展 GWAS，分析自我报告饮酒情况与 AUDIT 评分，构建 AUD 的 PRS 并验证。发现 rs1229984 SNP 显著关联，PRS 可提升预测准确性，为 AUD 遗传研究和预测提供新方向。

　　酒精，这个人类社会中既熟悉又危险的存在，在带来短暂欢愉的同时，也悄然编织着健康的危机之网。酒精使用障碍（Alcohol Use Disorder, AUD）如同潜伏在人群中的隐形杀手，每年在全球范围内夺走约 300 万人的生命，还与超过 200 种健康问题紧密相连，从乳腺癌、结直肠癌等恶性肿瘤，到各类心脑血管疾病和精神疾病，其危害几乎渗透到人体的各个系统。更令人担忧的是，家族中若有 AUD 病史，个体患病风险会显著增加，双生子和收养研究表明，AUD 的遗传力约为 50%，这意味着基因在 AUD 的发生发展中扮演着举足轻重的角色。然而，尽管家族聚集现象明显，此前的全基因组关联研究（Genome-Wide Association Study, GWAS）却仅识别出少数与饮酒相关的单核苷酸多态性（Single Nucleotide Polymorphism, SNP），如 ADH1B 基因中的 rs1229984 SNP，且基于常见 SNP 估算的遗传力（h_g）仅能解释 5%-15% 的表型变异，大量的 “遗传力缺失” 谜团亟待解开。此外，以往研究大多聚焦于欧洲人群，在东斯拉夫人群等其他遗传背景群体中的研究极为匮乏，导致相关遗传发现的普适性存疑。

为了填补这些研究空白，来自 Genotek 等机构的研究人员（由于文档未明确第一作者单位具体国别，此处基于研究涉及东斯拉夫人群及 Genotek 为消费遗传学研究公司的背景，暂以研究机构表述）开展了一项具有重要意义的研究。这项研究成果发表在《Drug and Alcohol Dependence》期刊上，旨在通过大样本的东斯拉夫人群 GWAS，深入挖掘 AUD 的遗传基础，并构建适用于多遗传背景的多基因风险评分（Polygenic Risk Score, PRS），以提升 AUD 的预测效能。

研究人员采用了以下关键技术方法：首先，基于 Genotek 数据库中 152,006 名个体的基因数据和问卷信息，通过严格的纳入排除标准，最终选取 41,575 名东斯拉夫人群作为发现队列，使用酒精使用障碍识别测试（Alcohol Use Disorders Identification Test, AUDIT）评估饮酒行为和相关问题，该测试包含 10 个问题，前 3 题评估饮酒量（AUDIT-C），后 7 题评估饮酒相关问题（AUDIT-P）。随后，进行全基因组关联分析，识别与 AUDIT 评分相关的遗传变异。接着，利用外部 GWAS 汇总统计数据和研究队列的个体水平基因组数据构建 PRS，并在独立的临床队列（包括俄罗斯不同遗传背景群体，如德系犹太人、鞑靼人、西伯利亚人等）中进行验证。同时，开展遗传相关性分析，探究 AUD 与其他表型的遗传关联。

研究结果

东斯拉夫人群 GWAS 发现显著遗传关联

在东斯拉夫人群的 GWAS 中，研究人员发现位于 ADH1B 基因区域的 rs1229984 SNP 与 AUD 呈现极强的关联（p=2.5×10^-18），该位点此前已被证实与酒精相关表型相关。此外，在 KIF26、OCA2、DLGAP2 基因区域及 miRNA AL161421 基因区域内的 SNP 中，发现了低于全基因组显著阈值但较为接近的关联（p<10^-6）。基于 SNP 的遗传力估计为 h_g=6.4%（标准误 = 1.1%），进一步支持了 AUD 的多基因遗传特性。

跨祖先验证揭示遗传效应的普适性

通过跨祖先模型分析，研究人员发现 rs1229984 SNP 在德系犹太人、鞑靼人、西伯利亚人等多个群体中均显示出显著关联，尽管在部分群体中未达到统计学显著性，但其效应大小的趋势一致，提示该遗传变异的效应可能具有跨人群的普遍性，同时也反映出不同群体间遗传背景差异对关联检测的影响。

遗传相关性分析揭示与精神疾病的紧密联系

遗传相关性分析表明，AUD 与精神疾病表型（如抑郁症、焦虑症等）呈现最强的正相关，这暗示 AUD 与精神疾病可能共享部分遗传基础，为从神经精神机制角度理解 AUD 提供了新线索。

PRS 构建与验证提升预测准确性

研究人员利用外部汇总统计数据和自身队列数据训练的 PRS，其 R²=0.013，优于分析中纳入的其他外部 PRS。在独立临床队列中的验证显示，该 PRS 的曲线下面积（Area Under the Curve, AUC）为 0.6（95% 置信区间 = 0.56-0.64）。当将 PRS 与非遗传模型整合后，AUC 提升 1.33%，达到 0.762（p=8×10^-5），显著增强了 AUD 的预测准确性，表明 PRS 在整合到现有预测模型中具有重要价值。

研究结论与讨论

本研究通过东斯拉夫人群的大样本 GWAS，进一步确认了 rs1229984 SNP 在 AUD 中的关键作用，并发现了多个新的潜在相关基因区域，揭示了 AUD 的遗传基础涉及酒精代谢（如 ADH1B 基因）和奖赏系统（如多巴胺相关通路）等多方面机制。跨祖先验证结果表明，部分遗传效应具有广泛的人群适用性，这为 PRS 在不同遗传背景群体中的应用提供了有力支持。构建的 PRS 在独立队列中表现出良好的预测效能，尤其是与非遗传模型结合后显著提升了预测准确性，这对于 AUD 的早期筛查和个体化预防具有重要意义，有望为临床实践中识别高风险个体、制定针对性干预策略提供新工具。

然而，研究也存在一定局限性。尽管跨祖先分析覆盖了多个群体，但样本量在部分群体中仍较小，可能影响关联检测的效能。此外，“遗传力缺失” 问题依然存在，提示稀有变异、基因 - 环境交互作用、结构变异等因素仍需进一步研究。未来，整合更多样本人群、结合全基因组测序数据和多组学技术，将有助于更全面地揭示 AUD 的遗传机制，推动精准医学在成瘾领域的发展。

综上所述，这项研究不仅为 AUD 的遗传研究提供了新的视角和数据支持，也为开发适用于多样化人群的遗传预测工具迈出了重要一步，对全球范围内 AUD 的预防和控制具有深远的科学意义和临床应用潜力。