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为探究早期妊娠混合重金属（HMs）暴露与低出生体重（LBW）关联及机制，桂林医学院第二附属医院团队开展巢式病例对照研究，检测 10 种金属浓度与线粒体 DNA 拷贝数（mtDNAcn）。发现尿锰（Mn）与 LBW 显著相关，mtDNAcn 介导 27% 关联，为环境污染与胎儿健康研究提供新证据。
生命早期的环境暴露对胎儿发育的影响一直是公共卫生领域的热点话题。低出生体重（LBW，出生体重 < 2500 克）不仅是新生儿健康的重要威胁，还与远期心血管疾病、神经发育异常等风险增加相关。然而，孕期重金属（HMs）混合暴露与 LBW 的关系在流行病学研究中结论不一，且线粒体 DNA 拷贝数（mtDNAcn，反映线粒体功能和氧化应激水平的生物标志物）在其中的作用尚不明确。我国广西地区作为有色金属主产区，人群面临较高的重金属环境暴露风险，开展相关研究对揭示环境 - 胎儿健康关联尤为重要。
为填补这一研究空白，桂林医学院第二附属医院的研究团队在《Ecotoxicology and Environmental Safety》发表研究，通过巢式病例对照研究设计，纳入 49 例 LBW 病例和 196 例对照，检测孕早期尿中 10 种金属（镁、锰、铜、砷、硒、锶、钼、镉、铊、铅）浓度及脐带血 mtDNAcn，采用随机森林、条件逻辑回归、加权分位数和（WQS）回归、贝叶斯核机器回归（BKMR）及中介分析等方法，系统探讨混合重金属暴露与 LBW 的关联及 mtDNAcn 的中介效应。
研究采用的关键技术方法包括：① 电感耦合等离子体质谱（ICP - MS）检测尿中金属浓度；② 实时定量聚合酶链反应（qPCR）测定 mtDNAcn，通过线粒体基因 ND1 与核基因 β- 珠蛋白（HBG）的拷贝数比值计算 mtDNAcn；③ 统计模型筛选关键金属并评估混合暴露效应，其中随机森林模型用于识别与 LBW 风险最相关的金属组合（砷、硒、铊、锰、镉），WQS 和 BKMR 模型分析金属混合物的联合作用；④ 中介分析验证 mtDNAcn 在锰暴露与 LBW 间的中介作用。
3.1 研究人群特征与金属暴露分布
经 1:4 倾向评分匹配后，LBW 组与非 LBW 组在种族（p=0.007）和孕周（p<0.001）上存在显著差异。随机森林模型筛选出 5 种关键金属，其中 LBW 组尿锰（2.55 vs. 1.64 μg/L，p<0.01）和硒（52.10 vs. 37.30 μg/L，p<0.05）浓度显著高于对照组，而铊浓度较低（0.67 vs. 0.75 μg/L，p=0.102）。限制性立方样条模型显示，镉、砷暴露与 LBW 风险呈非线性关系，提示存在剂量阈值效应。
3.2 单一与混合金属暴露的风险评估
条件逻辑回归显示，调整混杂因素后，尿锰浓度每增加 1 个对数单位，LBW 风险升高 2.36 倍（95% CI：1.16-4.80，p=0.017）。高硒暴露组 LBW 风险是低暴露组的 4.20 倍（95% CI：1.17-15.09），而高铊暴露组风险降低 84%（OR=0.16，95% CI：0.04-0.62）。WQS 模型显示，金属混合物正向影响 LBW 风险，其中硒（权重 0.51）和锰（0.23）贡献最大。BKMR 模型进一步证实，当金属混合暴露超过 60th 百分位时，LBW 风险显著增加，且锰的单一暴露效应独立显著。
3.3 锰暴露与 mtDNAcn 的中介效应
LBW 组脐带血 mtDNAcn 显著低于非 LBW 组（1.02±0.1 vs. 1.21±0.20，p<0.001）。广义估计方程（GEE）显示，尿锰浓度与 mtDNAcn 呈正相关（调整 OR=1.01，95% CI：1.00-1.06，p=0.042）。中介分析表明，mtDNAcn 介导了 27% 的锰暴露与 LBW 关联（ACME=0.045，p=0.040），提示线粒体功能紊乱可能是重要通路。
本研究首次在国内人群中证实，孕早期锰暴露通过影响 mtDNAcn 增加 LBW 风险，且多种重金属混合暴露存在协同效应。研究结果不仅为广西等重金属污染地区的围产期健康管理提供了关键数据，也为全球范围内环境污染物的胎儿毒性机制研究提供了新视角。值得注意的是，尽管 mtDNAcn 的中介效应达到边缘显著（p=0.052），但其作为早期生物标志物的潜力仍需更大样本和纵向研究验证。未来研究需进一步解析重金属 - 线粒体互作的分子机制，并关注暴露窗口期与个体遗传易感性的影响，为制定针对性的公共卫生干预策略奠定基础。
