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该综述聚焦非职业性镉（Cd）暴露与乳腺癌（BC）关联。指出 Cd 通过体外 / 体内研究证实危害乳腺健康，人体临床样本中 Cd 水平与 BC 发展相关，虽不影响乳腺密度，但干扰雌雄激素平衡，饮食、空气暴露与 BC 风险关联存在差异，呼吁加强研究与防控。
1. 引言
1.1 镉概述
镉是常见环境污染物，属有毒重金属，被国际癌症研究机构（IARC）列为 1 类致癌物。其主要通过饮食（如贝类、内脏、谷物）和吸入（污染空气、烟草烟雾）进入人体，非吸烟人群约 90% 暴露来自饮食。镉在体内半衰期长（10-30 年），主要蓄积于肾脏和骨骼，可引发范可尼综合征、骨软化症等。作为内分泌干扰物，镉通过模拟雌激素（如与雌激素受体 α 结合）、诱导氧化应激等机制发挥毒性，金属硫蛋白（MTs）可部分减轻其毒性。
1.2 乳腺癌概述
乳腺癌是女性最常见恶性肿瘤，具有异质性，主要分为导管癌和小叶癌，依据激素受体（ER、PR、HER2）状态等分类。风险因素包括性别、年龄、遗传、生殖因素、环境暴露等，其中环境污染物如镉的作用日益受到关注。
1.3 研究目标
综述从分子机制、临床样本镉水平、对乳腺密度和性激素影响、饮食与空气暴露风险等方面，系统分析非职业性镉暴露与乳腺癌的关联。
2. 镉对乳腺癌的分子毒性机制
镉通过多种机制诱导乳腺癌发生发展：
- 内分泌干扰：作为金属雌激素，镉与雌激素受体 α（ERα）结合，激活基因组和非基因组信号通路，促进 ER + 乳腺癌增殖；在三阴性乳腺癌（TNBC）中则调节 AEG-1/MTDH 等因子影响 NF-κB 信号。
- 氧化应激与线粒体功能障碍：干扰线粒体电子传递链，激活 NADPH 氧化酶（NOX），释放游离铁催化自由基生成，损伤 DNA、蛋白质和脂质，同时抑制抗氧化酶活性，诱导焦亡和凋亡抵抗。
- 基因组不稳定与表观遗传调控：抑制 DNA 修复酶（如 hOGG1），诱导细胞周期蛋白（CCNE1、CCND1）异常表达，促进上皮 - 间质转化（EMT），通过 β-catenin/TCF-4 通路增强侵袭性。
- 热休克蛋白与金属硫蛋白调控：干扰热休克蛋白（HSPs）稳态，影响线粒体和内质网蛋白稳态；金属硫蛋白（如 MT-2A）表达与乳腺癌进展和耐药相关。
3. 镉与乳腺癌的关联研究
3.1 临床样本中的镉水平
多项研究表明，乳腺癌患者的乳腺组织、血液、尿液、头发等样本中镉水平显著高于对照组，但部分研究因样本量小、混杂因素（如年龄、BMI、治疗史）存在差异。例如，恶性乳腺组织中镉水平比周围健康组织高 3.5 倍，且与 ER+/PR + 状态相关；尿液镉水平反映长期暴露，但不同研究对其作为生物标志物的可靠性存在争议。
3.2 乳腺密度与镉水平
现有研究结论不一致，2 项研究未发现乳腺密度与镉水平关联，1 项研究显示尿镉高与绝经前女性乳腺密度增加相关，提示需进一步验证。
3.3 镉与性激素
镉可降低血清雌二醇水平，升高睾酮，干扰雌雄激素平衡。例如，血液镉与睾酮正相关，与雌二醇负相关，且与乳腺癌组织中的卵泡刺激素（FSH）、黄体生成素（LH）呈正相关，可能通过影响激素受体状态促进肿瘤进展。
4. 镉暴露与乳腺癌风险
4.1 饮食镉摄入与乳腺癌风险（未测生物标志物）
多数研究（如美国、丹麦、日本队列）未发现饮食镉摄入与乳腺癌风险显著关联，但意大利和瑞典研究提示高摄入可能增加 ER+/PR + 乳腺癌风险。此类研究受饮食问卷准确性、地域饮食差异、营养素（如铁、钙、锌）缺乏影响较大。
4.2 饮食镉摄入结合生物标志物与乳腺癌风险
测量尿 / 血镉的研究显示，尿镉≥0.241 μg/g 肌酐与乳腺癌风险增加 1.6 倍相关，且与 ER+/HER2 - 亚型关联更强。Meta 分析提示尿镉每增加 1 μg/g 肌酐，风险近翻倍，但研究间异质性较高。
4.3 空气镉暴露与乳腺癌风险
空气镉暴露与 ER-/PR - 侵袭性管状乳腺癌相关，尤其在非吸烟、超重女性中风险更高，但整体证据较弱，受历史暴露数据缺失和研究设计限制。
5. 结论与展望
现有证据表明，非职业性镉暴露对乳腺健康有害，其机制涉及内分泌干扰、氧化应激和基因组损伤等。临床样本中镉水平与乳腺癌存在关联，但因果关系尚未明确。未来需开展设计严谨的纵向研究，探索镉与金属硫蛋白、营养素的交互作用，并加强工业污染管控和高危人群防护（如避免镉污染食品、戒烟、使用空气净化器）。
