英格兰青少年特发性关节炎(JIA)患者死亡率研究：基于临床实践研究数据链(CPRD)的队列分析

本研究针对青少年特发性关节炎(JIA)患者死亡率证据存在争议的问题，利用英国临床实践研究数据链(CPRD)开展全国性队列研究。通过匹配4762例JIA患者与13957例对照，发现JIA患者死亡率达6.2/104人年，较对照组高3.3倍，其中系统性JIA患者风险更高。研究首次证实英格兰JIA患者死亡率显著升高，尤其2012年前生物制剂应用受限时期，为临床诊疗策略优化提供重要循证依据。

　　

青少年特发性关节炎(JIA)是一种始于儿童期的自身免疫性疾病，全球每2000名儿童中就有1-2人患病。虽然已知成人风湿病会显著增加死亡风险，但关于JIA对死亡率影响的证据却存在矛盾——丹麦全国登记研究显示JIA患者死亡率升高2.3倍，而芬兰类似研究却未发现显著差异。更关键的是，这些研究缺乏疾病严重程度和亚型数据，特别是最具侵袭性的系统性JIA(subtype systemic JIA)相关信息。随着生物制剂(biologic therapy)的广泛应用，尤其是2011年后白细胞介素(IL)-6抑制剂托珠单抗(tocilizumab)等靶向药物的使用，JIA治疗格局发生革命性变化，但其对死亡率的影响尚未明确。

为解答这些关键问题，来自英国的研究团队利用覆盖全国7%-13%人口的临床实践研究数据链(CPRD)开展观察性研究。这项发表在《EULAR Rheumatology Open》的研究，通过分析2000-2018年间4762例英格兰JIA患者数据，匹配13957例对照，采用Cox比例风险模型和标准化死亡率(SMR)分析，首次系统评估了英格兰JIA患者的全因死亡率及其随时间变化趋势。

研究团队采用三大关键技术方法：1) 基于CPRD和医院统计(HES)数据的双重验证确定JIA病例；2) 4:1匹配设计控制混杂因素；3) 利用英国国家统计局(ONS)死亡率数据计算SMR。特别关注系统性JIA患者(通过诊断代码和住院记录识别)，并比较生物制剂广泛应用前后(2000-2011 vs 2012-2018)的死亡率差异。

患者特征
队列包含4762例JIA患者(58%女性)，中位诊断年龄7岁，13%为系统性JIA。匹配对照组人口学特征相似，但系统性JIA患者死亡占比显著更高(37% vs 总体13%)。

死亡率
JIA组死亡率达6.2/10⁴人年(95%CI:4.3-8.9)，较对照组(1.9/10⁴人年)高3.3倍(HR=3.3,95%CI:2.0-5.5)。SMR分析显示JIA患者死亡率是普通人群的2.9倍(95%CI:2.1-4.2)。

系统性JIA差异
系统性JIA患者死亡率(14.6/10⁴人年)是非系统性患者的3.3倍(95%CI:1.6-6.9)，其SMR高达6.6(95%CI:3.7-11.9)，显示该亚型极高的死亡风险。

时间趋势
60%的JIA死亡发生在2012年前(生物制剂应用受限期)，2012-2018年死亡率呈下降趋势(4.4 vs 8.7/10⁴人年，P=0.06)，SMR从4.5降至2.0。

这项开创性研究首次证实英格兰JIA患者，特别是系统性JIA亚型存在显著升高的死亡风险。研究结果解决了北欧国家间的证据矛盾，显示JIA相关死亡率可能被既往研究低估。更重要的是，观察到2012年后死亡率下降趋势，这与生物制剂(尤其是IL-1/IL-6抑制剂)的广泛应用时间点吻合，提示靶向治疗可能改善系统性JIA患者预后。

研究特别指出，巨噬细胞活化综合征(MAS)作为系统性JIA的严重并发症(发生率高达25%)，其治疗突破可能是死亡率下降的关键因素。历史数据显示，干细胞移植和高剂量糖皮质激素曾是该类患者的主要治疗选择，而这两种疗法本身即与死亡风险增加相关。随着靶向生物制剂成为MAS的一线治疗方案，治疗相关死亡率有望进一步降低。

该研究为JIA临床管理提供重要循证依据：一方面强调系统性JIA患者需要更密切的监测和更积极的治疗干预；另一方面提示现代生物制剂时代可能需要重新评估JIA患者的长期预后。未来研究需结合治疗药物暴露数据，进一步明确生物制剂对死亡率的具体影响，为精准医疗决策提供支持。