宫颈上皮内瘤变 2/3 级切除术后复发危险因素：全国队列随访研究

为明确 CIN2/3 切除术后复发风险因素，台湾研究人员基于全国数据库，分析 11595 例患者数据。发现＞60 岁、首次随访 Pap 涂片 AGC/HSIL + 及术后 1 年内 Pap 异常为复发危险因素，为资源有限地区随访提供依据。

　　

宫颈癌是严重威胁女性健康的恶性肿瘤，2022 年全球约 66 万新发病例、35 万死亡病例，其发病率呈缓慢上升趋势。人乳头瘤病毒（HPV）感染是主要病因，世界卫生组织（WHO）自 2020 年发起宫颈癌消除行动，涵盖 HPV 疫苗接种、筛查及癌前病变治疗等策略。在台湾地区，自 1995 年推行基于 Pap 涂片的全国宫颈癌筛查计划后，宫颈癌年龄标化发病率从 57.8/10 万降至 15.2/10 万，但高级别癌前病变宫颈上皮内瘤变 3 级（CIN3）的发病率却从 23.9/10 万升至 37.4/10 万，提示筛查虽有效降低宫颈癌发生，却提高了癌前病变检出率。

对于 CIN2/3 患者，美国阴道镜和宫颈病理学会（ASCCP）推荐采用环形电切术（LEEP）、冷刀锥切术等切除性治疗，而非消融或冷冻治疗，并建议术后 6 个月进行 HPV 检测随访。然而，在资源有限地区，HPV 检测并非普遍可行，Pap 涂片仍是主要随访工具。尽管已有研究报道 CIN2/3 术后复发率为 1.1%-14%，但多为单中心研究，且缺乏基于 Pap 涂片随访的全国性数据，复发危险因素尚未完全明确，尤其在 HPV 检测不可及的地区，亟需基于 Pap 涂片的复发风险评估依据。

为填补这一空白，台湾大学医院研究团队基于台湾宫颈癌筛查注册系统数据库，开展了一项全国性队列研究。该研究纳入 2007-2016 年首次经宫颈活检诊断为 CIN2/3 并接受 LEEP 或锥切术的 11595 例女性，排除妇科恶性肿瘤史、子宫切除等情况，通过分析年龄、教育程度、随访频率及 Pap 涂片结果等因素，探讨 CIN2/3 切除术后复发的危险因素。研究结果发表在《European Journal of Obstetrics & Gynecology》，为资源有限地区的临床随访策略提供了重要参考。

研究方法

1. 数据来源与样本筛选：数据来自台湾宫颈癌筛查注册系统，纳入标准为首次诊断 CIN2/3 后 6 个月内接受切除治疗、无其他妇科恶性肿瘤及子宫切除史等，排除术后 6 个月内出现 CIN2 + 病变或异常 Pap 涂片者，最终纳入 11595 例患者。
2. 随访与复发定义：随访时间从治疗日至复发诊断、死亡或治疗后 5 年，复发定义为首次宫颈活检病理确诊 CIN2+（包括 CIN2、CIN3、原位腺癌 [AIS] 或浸润癌）。
3. 变量评估：分析变量包括首次诊断年龄、教育程度、术后首次 Pap 涂片时间间隔、首次 Pap 结果及术后 1 年内最严重 Pap 结果（分为正常、非典型鳞状细胞不明意义 [ASCUS]、低级别鳞状上皮内病变 [LSIL]、高级别鳞状上皮内病变 / 非典型腺细胞 [HSIL/AGC+]）。
4. 统计分析：采用 Cox 比例风险回归模型评估复发危险因素，计算风险比（HR）及 95% 置信区间（CI），通过 Nelson-Aalen 估计器分析累积复发风险。

研究结果

1. 队列基本特征

• 样本构成：11595 例患者中，30-39 岁占 37.45%，＞60 岁占 10.4%；52.13% 患者术后 3-6 个月接受首次 Pap 涂片，85.24% 首次 Pap 结果正常，1.12% 为 AGC/HSIL+。
• 复发率：随访 4.1 年，共 287 例复发，5 年累积复发率为 24.8/1000 人。＞60 岁组复发率最高（12.12/1000 人年），其次为 50-59 岁组（7.97/1000 人年）。首次 Pap 结果为 AGC/HSIL + 者复发率达 106.6/1000 人，显著高于其他组。

2. 复发危险因素分析

• 单因素分析：年龄＞60 岁（HR=2.15）、教育程度≤小学（HR=1.007）、首次 Pap 间隔 6-12 个月（HR=1.56）、首次 Pap 异常（ASCUS HR=5.89，LSIL HR=6.35，AGC/HSIL+ HR=29.84）均与复发相关。
• 多因素分析：独立危险因素为年龄＞60 岁（HR=1.69，95% CI=1.08-2.66）、首次 Pap 结果 AGC/HSIL+（HR=3.53，CI=1.99-6.27）及术后 1 年内最严重 Pap 结果异常（ASCUS HR=5.27，LSIL HR=5.53，AGC/HSIL+ HR=12.49）。无论异常 Pap 出现在首次还是后续随访，术后 1 年内出现异常 Pap 的患者复发风险均显著升高（正常→异常组 HR=10.97，首次异常组 HR=9.99）。

研究结论与讨论

本研究通过全国性队列证实，CIN2/3 切除术后复发风险与年龄及 Pap 涂片结果密切相关。＞60 岁患者因免疫功能下降可能更易出现 HPV 持续感染，而 AGC/HSIL + 等高级别细胞学异常直接提示残留或复发病变。研究首次强调了 Pap 涂片在资源有限地区的重要性，即使无 HPV 检测，通过术后 1 年内的 Pap 随访亦可有效识别高风险患者。

尽管研究未纳入 HPV 状态及手术切缘等信息，但其基于真实世界数据的结论具有重要临床价值。对于缺乏 HPV 检测的地区，建议对＞60 岁患者及术后 1 年内 Pap 异常者加强随访，必要时缩短复查间隔或进行阴道镜检查。该研究为全球宫颈癌防控策略提供了新视角，尤其为中低收入国家的术后管理提供了可借鉴的证据。