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本综述聚焦第六届 GBHI 会议，探讨生物等效性（BE）关键议题，涵盖基于生理的药代动力学 / 生物药剂学建模（PBPK/PBBM）、窄治疗指数药物（NTI）、缓控释（MR）产品单 / 多剂量研究等，旨在推动全球 BE 标准协调，助力药物研发与监管。
1. 引言
协调的生物等效性（BE）标准可促进全球获得负担得起的药物，加速监管批准，提升对仿制药的信心，并减少行业和试验参与者的不必要负担。第六届全球生物等效性协调倡议（GBHI）会议于 2024 年 4 月 16-17 日在美国马里兰州罗克维尔的美国药典（USP）会议中心举行，由欧洲制药科学联合会（EUFEPS）和产品质量研究协会（PQRI）首次联合主办。
GBHI 旨在通过学术界、工业界和监管机构等国际利益相关者之间的科学交流，支持全球生物等效性问题的协调进程。自 2015 年第一次会议以来，GBHI 在科学上支持国际药品注册技术协调会（ICH）等官方协调工作方面发挥了重要作用，帮助识别分歧领域并理解差异的科学基础。在会议期间，讨论了复杂的科学问题，并支持达成共识。
此前的 GBHI 会议为 ICH M9（基于生物药剂学分类系统的生物豁免）和 ICH M13A（速释固体口服制剂的生物等效性）指南提供了科学支持。本次会议还讨论了正在制定的 ICH M13B（包括速释固体口服制剂的额外强度生物豁免）和 M13C（高变异性药物（HVD）、窄治疗指数药物（NTI）的数据分析和生物等效性，以及包括适应性设计的复杂研究设计和数据分析）指南。
会议的科学主题包括：基于生理的药代动力学建模（PBPK）的未解决问题和关于 HVD 和 NTI 产品的统计考虑（第 1 节），聚焦单剂量与多剂量研究和强度豁免的缓控释（MR）药物产品的生物等效性考虑（第 2 节），用于生物等效性证明的部分药时曲线下面积（pAUC）（第 3 节），以及吸入制剂（OIDPs）的生物等效性研究考虑（第 4 节）。会议包括现场报告和互动小组讨论，以及在线调查，以收集每个会议后观众对讨论主题的看法。本报告总结了报告和讨论，强调了协调的建议，并确定了讨论主题上未解决的差异。
2. BE 主题
2.1 推动 ICH M13 主题的趋同
2.1.1 固体口服药物的基于生理的药代动力学 / 生物药剂学建模（PBPK/PBBM）
PBPK/PBBM 模型考虑药物的物理化学特性（如溶解度、粒径）、制剂特性（如剂型、溶出曲线）和生理方面，特别是与吸收过程相关的生理方面（一般人体生理学和空腹 / 饱腹状态的特异性）。这些模型 informed 策略是辅助药物开发的潜在强大工具，可用于仿制药开发，如评估食物效应以证明饱腹生物豁免或建立生物等效性安全空间，从而减少体内研究的需要。
监管机构越来越认可 PBPK/PBBM 模型，因其在数据整合、机制视角和预测能力方面的优势，近年来其应用不断扩大。欧洲药品管理局（EMA）、美国食品药品监督管理局（US-FDA）和日本厚生劳动省（PMDA）发布了专门的监管指南，涵盖模型开发的相关因素、数据要求以及验证和验证要求。此外，US-FDA 指南讨论了 PBPK/PBBM 在口服给药途径中的监管用途，如评估食物对药物暴露的影响和评估与抑酸剂的胃 pH 依赖性药物相互作用，以及在 ICH M13A 指南中。ICH 管理委员会批准了新的 ICH M13A 指南（模型引导药物开发），协调指导正在进行中。
关于 PBPK/PBBM 是否可用于证明饱腹条件下体内生物等效性研究的豁免，根据新的 ICH M13A 指南，通常应进行空腹条件下的单剂量生物等效性试验，因为它通常对检测制剂差异更敏感。然而，对于 “高风险” 药物产品，可能需要进行饱腹和空腹条件下的生物等效性证明。多项研究表明，PBPK/PBBM 模型在预测饱腹条件下的生物等效性方面具有一定潜力，但模型验证具有挑战性，尤其是用于豁免体内试验的 “高监管影响” 分析，通常需要不可用的数据，如来自不同剂量和 / 或具有不同释放速率的批次的数据。因此，目前申请人通常仍倾向于进行空腹条件下的体内生物等效性试验。
PBPK/PBBM 在仿制药开发中还有其他应用，包括证明溶出度规范、建立生物等效性安全空间和告知与抑酸剂的药物相互作用。定义生物等效性安全空间是一个不断发展的领域，允许建立机制性的体内外关系（IVIVR），以更好地理解吸收和生物利用度属性。在预测碱性药物与质子泵抑制剂（PPIs）等抑酸剂的 pH 依赖性药物相互作用（DDI）方面，提出了一种实用的 PBPK/PBBM 工作流程，以指导临床开发和监管决策。
会议小组一致认为，当克服当前的大多数限制时，建模方法有望在药物开发中证明生物豁免方面发挥更重要的作用。调查结果显示，绝大多数受访者认为 PBPK/PBBM 尚未准备好证明口服 “高风险” 产品在饱腹条件下的体内生物等效性试验的豁免，但在 PPI 研究中，超过三分之一的受访者认为模型 informed 方法能够证明生物豁免。
2.1.2 窄治疗指数（NTI）药物、高变异性药物（HVDs）和两阶段适应性试验设计的当前见解
由于 M13C 指南预计不久将开始制定，因此采取了进一步措施，使 NTI 药物和 HVD 产品的生物等效性标准保持一致。为确保 NTI 药物产品的安全有效治疗，许多监管机构制定了比常规接受范围更严格的生物等效性标准。相比之下，对于仿制药 HVD 产品，监管机构普遍接受允许扩大生物等效性限值以维持生物等效性研究合理样本量的缩放方法。对于这两种药物产品类型，不同监管机构之间的统计生物等效性方法（包括适用的缩放程序和应用的药代动力学参数）尚未协调一致。此外，还讨论了具有适应性设计的两阶段试验的不同方法，以支持申请人对未来生物等效性试验的决策。
US-FDA 和 EMA 在 NTI 药物的生物等效性标准上存在差异，包括研究设计、AUC 标准、Cmax标准等。Paixao 等人提出了一种双路径方法，US-FDA 进行了模拟和深入的 NTI 应用分析，提出了一些协调考虑。尽管存在一些差异，但在使用参考缩放限值和在较低 WSV 时限制在 90.00–111.11% 方面达成了主要共识。
对于 HVD 药物的生物等效性评估方法，EMA 的 ABEL 和 US-FDA 的 RSABE 在参考制剂的 WSV 接近 30% 时都存在 I 型错误膨胀的问题。提出了一种控制 I 型错误的 ABEL 变体，建议取消 EMA 和 HC 的扩展上限，US-FDA 提出的 Howe 近似法与减少 I 型错误膨胀相关。
关于两阶段重复交叉试验，模拟方法通常用于研究两阶段设计在生物等效性中的 I 型错误控制，而 “精确” 方法基于逆正态组合，直接控制 I 型错误。基于模拟的方法可能存在问题，而分析显示控制 I 型错误的更简单选项可能更可取。
会议达成共识，对于 NTI，生物等效性证明需要收紧接受标准，在至少较低 WSV 时将生物等效性限值限制在 90.00–111.11% 是可接受的方法。调查显示，大多数受访者同意 RSABE 方法，对监管常数和是否对 Cmax应用相同标准存在分歧。对于 HVD 药物，大多数受访者认为使用 Howe 近似法（或其变体）是合适的。关于适应性设计，大多数受访者认为，尽管 “精确” 方法可以实现最适当的 I 型错误控制，但基于模拟的方法仍然适合支持药物批准。
2.2 缓控释（MR）药物产品的生物等效性考虑：单剂量与多剂量研究和强度豁免
2.2.1 缓控释产品生物等效性证明的单剂量与多剂量研究
关于 MR 产品生物等效性证明的多剂量研究的必要性，EMA 和 US-FDA 的意见仍然存在分歧。对于长效注射剂（LAIs），仿制药的开发对开发者来说是一个更大的挑战，因为它与非常长的试验持续时间相关，并且通常需要在生物等效性研究中包括患者而不是健康受试者。因此，探讨了基于同一产品比较的单剂量数据，模型 informed 方法在多大程度上可以替代体内多剂量生物等效性研究。
一般来说，EMA 和 US-FDA 都要求进行比较单剂量研究，以 AUC0-tlast、AUC0-inf和 Cmax作为主要终点。在欧洲，对于有药物蓄积风险的 MR 药物产品，还需要进行多剂量研究。US-FDA 和 HC 很久以前就取消了对多剂量研究的要求，因为他们的数据表明没有附加价值。对于 LAIs，通常需要满足与口服 MR 产品相同的生物等效性要求，不同监管机构对单剂量和多剂量研究的要求存在差异。
模型 informed 方法，如群体药代动力学（PopPK）模型和 PBPK 模型，可用于豁免多剂量研究。PopPK 模型描述研究参与者中药物浓度的时程和变异来源，可用于虚拟药代动力学研究，作为确定稳态生物等效性的替代方法。PBPK 模型更复杂，需要用临床数据验证，开发了一种混合方法来进行虚拟生物等效性试验，整合 PBPK 模型生成的药代动力学数据和临床观察到的 ICV 的先验知识。
模型 informed 方法有潜力改善 MR 仿制药的开发，特别是对于 LAIs，传统的体内生物等效性方法已达到极限。调查显示，大多数受访者支持将建模用于 LAIs 的生物等效性试验，以替代当前方法，但需要就 “适当模型” 定义、虚拟生物等效性的样本量评估和 “成功概率” 标准达成一致。
2.2.2 固体口服 MR 产品额外剂量强度的生物等效性证明所需的研究
基于定义的标准，如相似的溶出特性、组成的比例性（或合理的差异）和药代动力学线性，仿制药 MR 产品的某些剂量强度的生物豁免是可能的。如果无法建立 IVIVC，PBPK 建模可能是证明生物豁免的有价值的替代方法。不同监管机构关于强度豁免的标准仍然存在很大差异，讨论了相关问题以促进全球协调努力。
在欧洲，对于在胃中崩解的多单元制剂，只要不同强度的组成成比例，生产工艺相同，溶出性质相似，只需对最敏感的强度进行生物等效性试验。对于不在胃中崩解的单一单元制剂，根据标签中的摄入建议，存在不同的生物等效性测试要求。US-FDA 既不区分单单元和多单元制剂，也不区分标签中的空腹或饱腹摄入建议，通常对一个强度进行生物等效性研究，基于组成的比例性和药物释放机制，可为较低强度授予生物豁免。
对于不同的 MR 制剂，如延迟释放、缓释和复杂释放原理，影响药物从剂型中释放的关键因素不同。对于多单元制剂和低药物负载（≤10%）、大小 / 形状相似的单单元制剂的不同强度，通常科学上证明强度豁免是合理的。相比之下，药物负载较高的单单元制剂的情况更为复杂，通常需要额外的体内生物等效性研究。
对于简单的产品，如在胃中崩解的多单元剂型，基于 “最敏感强度” 或 “生物强度” 的数据加上体外结果，强度豁免在大多数情况下是合理的。对于复杂的制剂，如单单元剂型，一个强度的体内生物等效性结果通常无法预测其他强度的体内性能，需要对非生物强度进行额外研究。EMA 指南中提出的 “括号法” 允许仅对中间强度授予豁免，以检测体外测试未充分识别的体内释放的强度依赖性差异。监管机构同意，已建立的 IVIVC 可以证明强度豁免，也对模型 informed 方法开放，如 PBPK 模拟，以证明两种不同强度的不同溶出性质在临床上不相关。
2.3 用于生物等效性证明的部分药时曲线下面积（pAUC）
在特定情况下，常规药代动力学指标（Cmax和 AUC0-tlast和 / 或 AUC0-inf）可能不足以评估两种产品之间的生物等效性，例如具有临床相关早期暴露的速释产品或具有多相释放的 MR 产品。因此，pAUC 已被定义为额外的药代动力学指标，用于量化特定时间间隔内的暴露，为生物等效性决策提供信息。在欧洲，pAUCs 也用于单剂量试验，以证明无蓄积风险的 MR 产品的多剂量试验的豁免。
在欧洲，对于口服速释产品，不要求在药代动力学生物等效性试验中评估 pAUCs。对于 MR 产品，EMA 要求在豁免多剂量生物等效性研究时，除了 AUC0-tlast/inf和 Cmax之外，还需要代表 “曲线形状” 的额外药代动力学参数，即早期（0–截止 t）和末期（截止 t–tlast）pAUC。对于多相 MR 产品，需要确定的额外参数包括 pAUC、Cmax和 tmax。对于 LAIs、吸入制剂和脂质体产品，pAUCs 可能是相关的。US-FDA 建议在生物等效性评估中根据临床相关性和 / 或制剂特性将 pAUCs 作为额外指标。HC 对 pAUCs 的生物等效性要求因产品类型而异。ANVISA 认为 pAUCs 对评估 MR 产品的治疗等效性有用。在日本，没有关于 pAUC 评估生物等效性的具体指南，药代动力学指标根据具体情况确定。
关于 IR 固体口服药物产品具有临床相关早期暴露的额外药代动力学指标，大多数成员不要求评估 pAUCs，US-FDA 和 HC 建议评估 pAUCs，一些成员要求评估 tmax。pAUC 和 tmax都存在挑战，需要根据产品特性定义适当的分析和接受标准。
pAUC 方法通常受高个体间和个体内变异性的影响，原因是多因素的，包括制剂特性和生理因素。示例研究表
