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为探究糜烂性毒剂（VSs）眼部暴露对视网膜的损伤机制，研究人员以 C57BL/6 小鼠为模型，运用多组学技术，分析氮芥（NM）和路易氏剂（Lew）暴露后视网膜功能、结构及分子变化。发现 VSs 诱导视网膜损伤，涉及氧化应激等通路，为防治提供新方向。
在军事化学武器威胁与工业意外暴露的阴影下，眼部作为毒剂入侵的重要门户，其损伤机制与防护策略一直是科学界的焦点。尤其是糜烂性毒剂（Vesicants, VSs）如氮芥（Nitrogen Mustard, NM）和路易氏剂（Lewisite, Lew），不仅会造成角膜溃烂等直观损伤，其对视网膜的潜在危害长期以来却未被充分认知。现有研究虽已揭示 VSs 可引发眼部炎症和细胞凋亡，但视网膜作为视觉信号传导的核心结构，其在 VSs 暴露后的功能衰退、分子网络紊乱及代谢异常的全貌仍迷雾重重。缺乏针对视网膜损伤的特异性干预手段，更凸显了深入解析其病理机制的紧迫性。
为填补这一空白，美国阿拉巴马大学伯明翰分校（University of Alabama at Birmingham）的研究团队开展了一项具有突破性的研究，相关成果发表在《Experimental Eye Research》。该研究通过多维度的组学技术，首次系统性揭示了 VSs 眼部直接暴露（Direct Ocular Exposure, DOE）对视网膜的慢性损伤机制，为 VSs 所致眼部损伤的防治开辟了新视野。
研究人员主要运用了以下关键技术方法：选用 2 月龄 C57BL/6 小鼠（雌雄各半）构建 VSs 眼部暴露模型，通过视网膜电图（Electroretinogram, ERG）检测暗视和明视功能，利用 TUNEL 染色定量凋亡细胞，结合液相色谱 - 质谱（LC-MS）技术进行全视网膜蛋白质组分析，同时采用靶向代谢组学和脂质组学检测代谢物与脂质分子变化，最后通过 Western Blot 验证关键蛋白表达。
3.1 暴露于 NM 和 Lew 导致慢性视网膜损伤
通过 ERG 检测发现，NM 和 Lew 暴露后 2 周及 4 周，小鼠暗视和明视 ERG 振幅显著下降，光负反应（PhNR）减弱，提示视网膜神经节细胞（RGC）功能受损。TUNEL 染色显示，暴露眼视网膜 TUNEL+细胞数量显著增加，且与功能损伤呈正相关，证实 VSs 可诱导视网膜细胞凋亡并导致进行性退行性变。
3.2 蛋白质组学揭示共同与特异性信号通路
蛋白质组分析表明，NM 暴露急性期（2 天）和慢性期（40 天）分别鉴定出 117 和 255 个差异蛋白，其中 DNA 拓扑异构酶 2β 和 nardilysin 上调，视杆特异性蛋白 PDE6α/β 下调。对比 NM 与 Lew 慢性期损伤，发现铁蛋白（FTH1）、RBP1 上调，RPB3 和光转导关键蛋白 GNAT1 下调。通路分析显示，急性期核糖体和剪接体通路激活，而光转导和组氨酸代谢通路抑制；慢性期甲状腺激素合成、紧密连接和粘着斑通路异常，且两者均表现出光转导通路显著抑制和线粒体功能障碍。
3.3 代谢组学显示光转导与类固醇激素合成受阻
靶向代谢组学发现，NM 慢性期视网膜中苯丙氨酸 - 亮氨酸代谢物、胆绿素和肉碱 C6 显著上调，而氧化型 15-ETE 等花生四烯酸衍生物下调。KEGG 分析显示，嘌呤代谢、D - 氨基酸代谢和赖氨酸降解通路激活，光转导和类固醇激素生物合成通路抑制。氧化应激指标 GSSG/GSH 比值达 2.6，印证了蛋白质组学中氧化应激的结论。
3.4 脂质组学揭示凋亡与脂肪酸代谢异常
脂质组分析显示，NM 暴露眼视网膜氧化脂质水平升高，磷脂酰丝氨酸（PS）含量增加 3.4 倍，提示凋亡细胞死亡，而游离脂肪酸（FFA）水平下降。肉碱和甘油磷脂（GP）代谢通路激活，脂肪酸生物合成、延长和降解通路抑制，表明脂质代谢紊乱与能量代谢重构是 VSs 视网膜损伤的重要特征。
研究结论与意义
本研究首次证实 VSs 眼部暴露可引发视网膜进行性退行性变，其机制涉及氧化应激驱动的线粒体功能障碍、光转导通路抑制、脂质代谢紊乱及多通路协同失调。研究发现，NM 和 Lew 虽化学结构不同，但均通过激活 RXR/PPAR 和 RXR/LXR 等脂质代谢相关通路，诱导视网膜细胞凋亡和代谢衰竭。这些结果不仅拓展了 VSs 眼部毒性的认知边界，更 identified 铁蛋白、GNAT1、PDE6 等潜在干预靶点，为开发针对 VSs 所致视网膜损伤的细胞特异性防护策略提供了关键理论依据。未来研究若能进一步解析不同神经元类型的损伤特异性机制，将为精准医疗 countermeasures 的设计奠定更坚实的基础。
