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为明确肌少症（以肌肉量、力量和身体机能进行性丧失为特征的年龄相关性疾病）多因素遗传结构，研究人员基于 EWGSOP 标准，利用 genomic SEM、双向 MR 等开展研究，发现其与 BPH 等存在因果关联及遗传共病性，为相关疾病防治提供新方向。
随着全球人口老龄化加剧，与衰老相关的肌肉退行性疾病日益成为公共健康难题。肌少症（Sarcopenia）作为一种以肌肉质量、力量和身体机能进行性丧失为特征的年龄相关性疾病，不仅严重影响老年人的生活质量，还与多种慢性疾病存在复杂关联。然而，尽管全基因组关联研究（GWAS）已对孤立性状展开探索，但肌少症背后的多因素遗传架构仍模糊不清，其与其他系统疾病的遗传共性及潜在机制更是亟待挖掘。在此背景下，深入解析肌少症的遗传基础及其与泌尿系统疾病的关联，对于揭示衰老相关疾病的共同病理路径、开发早期干预策略具有重要科学意义和临床价值。
为填补这一研究空白，研究人员开展了一项综合性遗传研究。基于欧洲老年人肌少症工作组（EWGSOP）制定的标准，研究选取了六个与肌少症相关的表型，并构建了基于基因组结构方程模型（genomic SEM）的多变量 GWAS 框架，纳入 651,820 名个体的有效样本数据。研究通过双向孟德尔随机化（MR）分析评估肌少症与 30 种泌尿系统疾病的因果关系，同时运用遗传相关性分析、组织特异性遗传力富集分析、共享风险基因筛选及基因集富集分析等方法，深入剖析两者的遗传共病性，还通过多组学中介分析识别了血液蛋白质、代谢物和免疫特征介导的潜在通路。该研究成果发表在《Experimental Gerontology》。
研究采用的主要关键技术方法包括：基于 EWGSOP 标准的肌少症相关表型筛选；利用 genomic SEM 构建多变量 GWAS 框架，有效样本量达 651,820 人；运用双向 MR 评估肌少症与泌尿系统疾病的因果关系；开展遗传相关性、组织特异性遗传力富集、共享风险基因及基因集富集分析；进行多组学中介分析，探究血液蛋白质、代谢物和免疫特征介导的潜在通路。
结果
- 多变量 GWAS 结果：研究通过多变量 GWAS 识别出 215 个位点和 30,869 个单核苷酸多态性（SNPs），这些位点和 SNPs 与肌少症的多基因架构相关，为解析肌少症的遗传基础提供了丰富的位点信息。
- 双向孟德尔随机化结果：双向 MR 分析揭示了肌少症与泌尿系统疾病之间的因果联系，尤其值得注意的是，肌少症与前列腺增生（BPH；优势比 OR=1.17，P=0.043）和急性肾小管间质性肾炎（ATIN；OR=1.14，P=0.028）存在显著的因果关联，提示肌少症可能是这两种泌尿系统疾病的潜在风险因素。
- 遗传共病性分析结果：遗传共病性分析发现，肌少症与 BPH 存在局部遗传相关性，并且两者在 “培养的成纤维细胞（Cells Cultured fibroblasts）” 组织中的遗传力富集显著，表明成纤维细胞组织可能在两者的共同遗传机制中发挥重要作用；而肌少症与 ATIN 之间未发现遗传相关性，说明两者的遗传关联可能存在差异。此外，研究还鉴定出 75 个肌少症和 BPH 的共享风险基因，这些基因在细胞成分生物发生、RNA 结合和代谢通路中富集，进一步揭示了两者在分子通路层面的共性。
- 多组学中介分析结果：多组学中介分析筛选出 17 种将肌少症与 BPH 和 ATIN 联系起来的代谢物和蛋白质，为阐明两者之间的潜在机制提供了新的候选分子；但研究未发现显著的免疫介质，提示免疫因素在两者关联中的作用可能有限。
结论与讨论
本研究揭示了肌少症与泌尿系统疾病，尤其是 BPH 之间存在共同的遗传架构。肌少症与 BPH 在成纤维细胞组织中的遗传力富集以及代谢功能障碍作为重要的重叠通路，为理解两者的共同发病机制提供了关键线索。这些发现不仅拓展了对肌少症多维度遗传基础的认识，也为泌尿系统疾病的发病机制研究提供了新视角，提示在临床实践中应关注肌少症患者的泌尿系统健康状况，同时为开发针对两者共同遗传通路的干预措施奠定了基础。未来研究可进一步扩大样本量，深入探究其他潜在的遗传和环境因素，以及这些代谢物和蛋白质在肌少症与泌尿系统疾病相互作用中的具体功能，以推动相关转化医学研究和临床应用的发展。
