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为探究迷迭香酸（RA）对环磷酰胺（CYP）诱导小鼠肺损伤的保护作用，研究人员开展实验。发现 CYP 致肺损伤、氧化应激、炎症及凋亡，RA 可缓解损伤，恢复 Nrf2/HO-1 信号。该研究为防治 CYP 肺毒性提供新方向。
在现代医学领域，化疗药物的应用虽为肿瘤和自身免疫性疾病患者带来希望，却也伴随着棘手的副作用。环磷酰胺（Cyclophosphamide, CYP）作为常用的免疫抑制剂和抗肿瘤药物，其在杀伤癌细胞的同时，常对非靶组织造成损害，尤其是肺部毒性问题日益凸显。临床中，CYP 诱导的肺损伤可表现为肺炎、肺纤维化和肺泡损伤，严重时甚至危及生命。其背后的机制复杂，涉及氧化应激、炎症反应、肺泡上皮细胞直接毒性损伤等，且 CYP 代谢产生的有毒中间体（如丙烯醛和磷酰胺芥末）会增加活性氧（ROS）生成，引发脂质过氧化、蛋白质氧化和 DNA 损伤，进一步破坏细胞稳态。此外，CYP 还会打破肺部抗氧化防御系统的平衡，激活核因子 κB（NF-κB）引发持续炎症级联反应，最终导致肺纤维化。这些严峻的副作用使得寻找有效的肺损伤防护策略成为亟待解决的医学难题。
为了攻克这一难题，来自 Jadara 大学的研究人员开展了相关研究，探究迷迭香酸（Rosmarinic Acid, RA）对 CYP 诱导小鼠肺损伤的保护作用及其机制。该研究成果发表在《Food and Chemical Toxicology》上，为临床防治 CYP 相关肺毒性提供了重要的理论依据。
研究人员采用了动物实验模型、组织病理学染色、氧化应激指标检测、炎症因子分析、凋亡相关蛋白检测以及信号通路研究等主要关键技术方法。实验选用 30 只瑞士白化小鼠（23–28 g），将其随机分组，连续 10 天给予不同处理，包括 RA（25 和 50 mg/kg，口服）与 CYP（30 mg/kg，腹腔注射）联合处理，最后一次给药 24 小时后处死小鼠，采集肺组织样本进行各项指标分析。
RA 对 CYP 诱导的组织病理学改变和纤维化的保护作用
通过 H&E 染色和 Masson 三色染色评估肺组织的组织病理学变化，结果显示，对照组和 RA 单独处理组小鼠的肺组织显示正常的组织结构，肺泡和细支气管形态正常。而 CYP 处理组小鼠的肺组织出现明显的病理改变，如肺泡结构破坏、炎症细胞浸润、间质增厚等，同时纤维化程度显著增加。RA 预处理则显著减轻了这些组织病理学损伤和纤维化程度，表明 RA 对 CYP 诱导的肺组织损伤和纤维化具有保护作用。
RA 对 CYP 诱导的氧化应激的调节作用
检测肺组织中氧化应激标志物丙二醛（MDA）和蛋白质羰基水平，以及抗氧化防御指标还原型谷胱甘肽（GSH）水平、超氧化物歧化酶（SOD）和过氧化氢酶（CAT）活性。结果表明，CYP 处理导致 MDA 和蛋白质羰基水平显著升高，抗氧化防御指标显著降低，表明氧化应激状态失衡。而 RA 处理显著降低了 MDA 和蛋白质羰基水平，恢复了 GSH 水平和 SOD、CAT 活性，说明 RA 能够平衡氧化还原状态，减轻 CYP 诱导的氧化应激损伤。
RA 对 CYP 诱导的炎症反应的抑制作用
分析肺组织中 NF-κB p65 表达和促炎细胞因子肿瘤坏死因子 -α（TNF-α）、白细胞介素 - 6（IL-6）水平，发现 CYP 处理显著增强了 NF-κB p65 表达和 TNF-α、IL-6 水平，表明炎症反应剧烈。RA 处理则显著抑制了 NF-κB p65 的激活，降低了 TNF-α 和 IL-6 水平，说明 RA 能够有效抑制 CYP 诱导的炎症反应。
RA 对 CYP 诱导的细胞凋亡的抑制作用
检测肺组织中凋亡相关蛋白 Bcl-2、Bax 和 caspase-3 的表达，结果显示，CYP 处理导致 Bcl-2 表达降低，Bax 和 caspase-3 表达升高，表明细胞凋亡增加。RA 处理则显著上调了 Bcl-2 表达，下调了 Bax 和 caspase-3 表达，说明 RA 能够抑制 CYP 诱导的细胞凋亡。
RA 对 Nrf2/HO-1 信号通路的恢复作用
进一步研究发现，CYP 处理抑制了肺组织中 Nrf2/HO-1 信号通路的活性，而 RA 处理能够恢复 Nrf2/HO-1 信号通路的表达，表明 RA 的保护作用可能与激活该信号通路有关。
综上所述，本研究表明迷迭香酸（RA）能够通过减轻氧化应激、抑制炎症反应和细胞凋亡，以及恢复 Nrf2/HO-1 信号通路，有效减轻环磷酰胺（CYP）诱导的小鼠肺损伤和纤维化。这一研究结果不仅揭示了 RA 在防治 CYP 肺毒性中的潜在应用价值，也为开发天然药物用于化疗副作用的防护提供了新的思路和理论依据。在临床应用中，RA 有望作为一种辅助药物，与 CYP 联合使用，以降低其肺部毒性，提高患者的治疗耐受性和生活质量。此外，该研究也为进一步探索天然多酚类化合物在氧化应激和炎症相关疾病中的作用机制提供了参考。
