中性粒细胞胞外诱捕网通过IRE1α/XBP1介导的内质网应激诱发成纤维细胞铁死亡进而阻碍糖尿病伤口愈合的机制研究

针对糖尿病伤口愈合延迟这一临床难题，中国科学院研究人员揭示了中性粒细胞胞外诱捕网(NETs)通过激活IRE1α/XBP1通路引发内质网应激(ER stress)，进而诱导成纤维细胞铁死亡(ferroptosis)的关键机制。研究发现NETs显著抑制成纤维细胞胶原分泌能力，而靶向抑制IRE1α/XBP1通路可有效改善伤口愈合，为糖尿病慢性创面治疗提供了新靶点。

　　

糖尿病引发的慢性伤口愈合障碍是临床面临的重大挑战，约19%-34%的糖尿病患者深受其害，不仅增加截肢风险，更造成沉重的社会经济负担。尽管已知中性粒细胞胞外诱捕网(NETs)在伤口修复中扮演复杂角色，但其具体作用机制始终成谜。这项发表于《Free Radical Biology and Medicine》的研究，首次系统揭示了NETs通过内质网应激(ER stress)诱发成纤维细胞铁死亡(ferroptosis)的分子通路，为破解糖尿病伤口愈合难题提供了全新视角。

研究团队采用多维度技术体系：通过免疫荧光检测糖尿病小鼠伤口组织中NETs标志物CitH3和MPO；利用CCK-8法和流式细胞术分析成纤维细胞活力与铁死亡；采用Western blot和qPCR检测IRE1α/XBP1通路关键蛋白；结合GSH/GSSG比值、Fe²⁺含量和脂质过氧化(LPO)水平等多指标验证铁死亡特征。

Elevated NETs accumulation in peripheral blood and wound tissues of diabetic mice
实验证实糖尿病小鼠伤口组织和外周血中NETs标志物CitH3和MPO显著升高，提示NETs过度产生与伤口愈合延迟存在关联。

NETs induce ferroptosis in HSF
研究发现NETs处理导致人皮肤成纤维细胞(HSF)出现典型铁死亡特征：铁离子蓄积、谷胱甘肽耗竭、脂质ROS爆发，同时胶原分泌能力显著下降。

IRE1α/XBP1 pathway mediates NETs-induced ferroptosis
机制研究表明NETs特异性激活IRE1α/XBP1分支而非PERK或ATF6通路，通过XBP1s剪接变体上调促铁死亡基因表达，敲除XBP1可逆转NETs的损伤效应。

KIRA6 ameliorates NETs-impaired wound healing
应用IRE1α特异性抑制剂KIRA6处理，显著降低ER应激标志物GRP78表达，恢复成纤维细胞功能，动物实验显示伤口愈合速度提升42%。

这项研究首次阐明NETs-IRE1α/XBP1-ferroptosis轴在糖尿病伤口愈合中的核心作用，突破性地将免疫反应、细胞死亡与代谢紊乱三大病理过程有机联系。临床转化方面，靶向IRE1α的小分子抑制剂展现出显著治疗效果，为开发新型促愈合药物提供了理论依据。更深远的意义在于，该发现为理解其他NETs相关慢性炎症疾病（如动脉粥样硬化、类风湿关节炎）的发病机制提供了新范式。