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为探究 FKBP51 与卵巢衰老及 DOR 的关联，研究人员对比不同人群卵巢相关细胞中 FKBP51 水平等。发现 FKBP51 上调与卵巢衰老相关，其抑制剂或可干预卵巢衰老。
女性的生育力随着年龄增长而下降，30 岁后卵巢储备功能减退（DOR）的发生率逐渐升高，这使得高龄女性和 DOR 患者在试管婴儿（IVF）治疗中面临卵子数量少、质量差的困境。然而，卵巢衰老背后的分子机制一直未被完全阐明，严重制约了针对性治疗手段的开发。为了填补这一知识空白，美国南佛罗里达大学的研究人员开展了一项关于 FK506 结合蛋白 51（FKBP51）与卵巢衰老关系的研究，相关成果发表在《F》杂志上。
研究人员采用了多种关键技术方法，包括实时定量聚合酶链反应（qPCR）检测基因表达水平，免疫组织化学染色观察 FKBP51 的分布与丰度，天狼星红（Picrosirius Red）染色评估卵巢纤维化程度，以及酶联免疫吸附试验（ELISA）测定血清和卵泡液中转化生长因子 β1（TGF-β1）和可溶性内皮糖蛋白（sENG）的含量。同时，研究还纳入了不同年龄和卵巢储备状态的女性样本（包括年轻正常组、DOR 组、高龄正常组）以及绝经前后女性的卵巢基质组织，并且利用了 14 月龄的野生型（Fkbp5+/+）和敲除型（Fkbp5-/-）小鼠模型。
研究结果
FKBP51 在人类卵巢中的表达特征
免疫组织化学结果显示，FKBP51 在人类卵巢的颗粒细胞、卵丘细胞、膜细胞、内皮细胞和基质细胞中广泛表达，尤其在初级、次级和窦状卵泡的颗粒细胞中表达较强，而在原始卵泡中表达较弱或缺失。
绝经后女性卵巢基质中 FKBP51 表达升高且纤维化加重
绝经后女性卵巢基质细胞中的 FKBP51 组织学评分显著高于绝经前女性（160.52±17.75 vs. 120.67±14.33，P=0.002）。天狼星红染色显示，绝经后女性卵巢基质的胶原沉积量显著增加（54.06±6.94 vs. 37.50±14.29，P=0.02），表明纤维化程度加重。
高龄女性和 DOR 患者卵巢相关细胞中 FKBP51 水平升高
qPCR 分析表明，高龄女性（>37 岁）卵丘细胞中的 FKBP5 基因表达水平显著高于年轻女性（1.71±0.22 vs. 1.11±0.15，P=0.03）；而 DOR 患者颗粒细胞中的 FKBP5 水平约为年龄匹配正常对照组的 3 倍（3.22±1.11 vs. 1.30±0.54，P=0.03）。
Fkbp5 敲除小鼠卵巢纤维化减轻
在 14 月龄小鼠模型中，Fkbp5-/-小鼠卵巢中的 Col1a1、Col1a2、Col3a1 等胶原基因表达水平显著低于 Fkbp5+/+小鼠，天狼星红染色也显示其卵巢基质的胶原沉积量明显减少（229.13±2.88 vs. 162.27±1.62，P<0.001），证实了 FKBP51 在卵巢纤维化中的促进作用。
DOR 患者卵泡液中 sENG 水平降低
ELISA 检测发现，DOR 患者卵泡液中的 sENG 水平显著低于年龄匹配的正常对照组（9014.06±1437 vs. 10479.39±1495 pg/mL，P<0.05），且获卵数≤3 枚的患者卵泡液 sENG 水平更低。此外，血清 TGF-β1 水平与血清抗苗勒管激素（AMH）水平呈负相关。
研究结论与意义
本研究首次系统揭示了 FKBP51 在人类卵巢中的表达模式及其在卵巢衰老中的关键作用。研究证实，FKBP51 的上调与卵巢基质纤维化、高龄女性和 DOR 患者的卵巢功能减退密切相关，而敲除 Fkbp5 基因可通过减少胶原合成减轻卵巢纤维化。此外，sENG 可能通过调节 TGF-β1 信号通路对卵巢储备功能起保护作用，血清 TGF-β1 水平或可作为 DOR 的潜在标志物。这些发现不仅为卵巢衰老的分子机制提供了新见解，还提示靶向抑制 FKBP51 表达或活性有望成为延缓卵巢衰老、改善 DOR 患者生育结局的新策略，为开发抗卵巢衰老的药物和优化 IVF 治疗方案奠定了重要基础。
