男性不育免疫基础的遗传学洞察：转化医学视角

本研究针对免疫功能与男性生殖健康的复杂关联问题，采用孟德尔随机化（MR）结合全基因组关联研究（GWAS）数据，分析 731 种免疫细胞表型与男性不育的因果关系。发现 naive-mature B 细胞 % 淋巴细胞（OR=1.257）等与不育风险正相关，CD39+ CD8br% T 细胞（OR=0.856）等具保护作用，且存在双向因果关系，为不育机制研究提供新方向。

　　

在男性生殖健康领域，约 7% 男性受不育问题困扰，其中 15% 源于免疫异常，如感染引发的附睾、前列腺及睾丸自身免疫反应。尽管已知免疫功能与生殖健康存在关联，但免疫细胞表型与男性不育间的因果关系尚不明确，缺乏系统性遗传学证据。为填补这一空白，研究人员开展了相关研究，该研究成果发表在《F》。

研究人员基于大样本欧洲人群队列，运用双向两样本孟德尔随机化（MR）分析，整合全基因组关联研究（GWAS）数据，对 731 种免疫细胞表型与男性不育的双向因果关系进行探讨。

关键技术方法

研究通过筛选 GWAS Catalog 中相关单核苷酸多态性（SNP），排除 56 个与已知混杂因素强相关（P<1×10^-5）的 SNP 后，以遗传变异为工具变量，采用逆方差加权法（IVW）进行主分析，并通过 MR-Egger、加权中位数、简单众数及加权众数等方法验证结果，同时开展敏感性分析评估稳健性。样本主要来源于欧洲人群队列。

研究结果

免疫细胞表型对男性不育的因果效应

经 IVW 分析发现，部分免疫细胞表型与男性不育存在显著因果关联。其中，幼稚 - 成熟 B 细胞占淋巴细胞比例（naive-mature B cell % lymphocyte，OR=1.257）、IgD^-CD38^dimB 细胞（IgD^-CD38^dim% B cell，OR=1.100）与不育风险呈正相关；CD39⁺CD8^brT 细胞占比（CD39⁺CD8^br% T cell，OR=0.856）、过渡型 B 细胞上的肿瘤坏死因子 -α 家族受体激活剂（BAFF-R on transitional，OR=0.833）则具保护作用，提示其可能降低不育风险。

男性不育对免疫细胞表型的反向因果效应

反向 MR 分析显示，男性不育可能对部分免疫细胞表型产生因果影响。例如，CD14^-CD16⁺单核细胞占单核细胞比例（CD14^-CD16⁺monocyte % monocyte，OR=1.049）受男性不育影响，表明不育状态可能通过免疫调控引发细胞表型改变。

研究结论与意义

本研究首次通过双向 MR 分析系统揭示免疫细胞表型与男性不育的因果关系，证实特定免疫细胞表型（如 naive-mature B 细胞、CD39⁺CD8^brT 细胞等）在不育发生中的双向调控作用。研究不仅为阐释男性不育的免疫机制提供了遗传学证据，还筛选出潜在生物标志物（如 BAFF-R）及治疗靶点（如 CD39⁺CD8^brT 细胞通路），为临床干预策略开发奠定基础。此外，研究强调免疫 - 生殖系统的复杂互作，为跨学科研究提供新思路，有望推动男性不育精准医学的发展。