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子宫肌瘤（LM）非激素治疗手段有限。本研究探讨硬脂酰辅酶 A 去饱和酶（SCD1）在 LM 中的作用，通过基因富集分析、siRNA 及 CAY10566 抑制实验发现，SCD1 在 LM 中高表达，其抑制可降低细胞活力、诱导凋亡，为 LM 治疗提供新靶点。
子宫肌瘤是女性生殖系统最常见的良性肿瘤，多发于育龄期女性。尽管多数情况下为良性，但其引发的异常子宫出血、盆腔压迫、不孕或流产等问题严重影响患者生活质量。目前，手术切除仍是主要治疗手段，但对于希望保留子宫或不耐受手术的患者，非激素药物治疗选择极为有限。深入探索子宫肌瘤的发病机制，寻找安全有效的非激素治疗靶点，成为妇科领域亟待解决的临床难题。
脂肪代谢异常在多种肿瘤的发生发展中扮演重要角色，硬脂酰辅酶 A 去饱和酶（Stearoyl-CoA desaturase，SCD1）作为脂肪代谢的关键酶，可催化饱和脂肪酸（Saturated fatty acid，SFA）转化为单不饱和脂肪酸（Monounsaturated fatty acid，MUFA），在乳腺癌、肝癌等多种癌症中高表达，参与肿瘤细胞存活、增殖及转移过程。然而，其在子宫肌瘤中的表达水平及功能作用尚未明确。为填补这一研究空白，美国西北大学（Northwestern University）的研究团队开展了相关研究，旨在揭示 SCD1 在子宫肌瘤中的生物学功能及潜在治疗价值。该研究成果发表在《F》杂志。
研究人员主要采用了以下关键技术方法：
- 基因集富集分析（Gene set enrichment analysis，GSEA）：对子宫肌瘤（LM）和配对子宫肌层（MyoF）组织的 RNA-seq 数据进行分析，筛选差异表达通路。
- 细胞培养与处理：培养原代子宫肌瘤细胞、子宫肌层细胞及 CRISPR 构建的 MED12 突变人子宫平滑肌（UtSM）细胞系，采用 SCD1 小干扰 RNA（siRNA）及小分子抑制剂 CAY10566 进行干预。
- 功能检测：通过细胞活力检测、凋亡分析、实时定量聚合酶链反应（qPCR）及免疫印迹（Western blot）等技术，评估 SCD1 抑制对细胞功能的影响。
- 组织样本采集：从 30 例接受肌瘤剔除术或子宫切除术的绝经前女性患者中获取子宫肌瘤及配对子宫肌层组织（n=63），用于基因和蛋白表达分析。
研究结果
胆固醇稳态通路在子宫肌瘤中异常激活
基于前期发表的 RNA-seq 数据集（10 例 LM 和 10 例配对 MyoF 组织），基因集富集分析显示，胆固醇稳态通路在 LM 组织中显著不同于 MyoF 组织。进一步分析发现，SCD1 作为该通路中的关键基因，其 mRNA 水平在 LM 组织中显著高于配对的子宫肌层组织，提示 SCD1 可能参与子宫肌瘤的脂质代谢异常。
SCD1 抑制选择性降低子宫肌瘤细胞活力并诱导凋亡
在原代子宫肌瘤细胞中，利用 siRNA 或 CAY10566 抑制 SCD1 表达或活性后，抗凋亡蛋白 BCL2 的 mRNA 和蛋白水平显著下降，细胞活力降低，而子宫肌层细胞未受明显影响。在携带 MED12 突变的 UtSM 细胞系（模拟子宫肌瘤样细胞）中，SCD1 蛋白表达水平显著高于野生型 MED12 UtSM 细胞系。CAY10566 处理可特异性降低突变细胞的活力，诱导细胞凋亡，表现为 cleaved caspase 3、cleaved PARP 及 DDIT3 蛋白水平升高，而野生型细胞无显著变化。
研究结论与讨论
本研究首次证实 SCD1 在子宫肌瘤组织中高表达，其通过调控胆固醇稳态及抗凋亡通路促进肌瘤细胞存活。抑制 SCD1 可选择性诱导肌瘤细胞凋亡，而对正常子宫肌层细胞影响较小，提示 SCD1 可能成为子宫肌瘤治疗的新型非激素靶点。
值得注意的是，MED12 突变是子宫肌瘤中最常见的基因突变类型，本研究发现携带该突变的细胞对 SCD1 抑制更为敏感，为针对特定基因型肌瘤的精准治疗提供了理论依据。尽管目前 CAY10566 等抑制剂在子宫肌瘤中的临床转化仍需进一步验证，但该研究为开发靶向脂质代谢的子宫肌瘤治疗药物奠定了重要基础，有望突破现有非激素治疗的局限，为广大患者带来新的治疗选择。
