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为解决卵巢子宫内膜异位症、囊肿及多囊卵巢综合征（PCOS）等疾病的诊疗难题，研究人员基于欧洲人群队列，通过全基因组孟德尔随机化（MR）与共定位分析，筛选出 CD163L1 等关联基因及 CTNNB1 等潜在药物靶点，为精准治疗提供依据。
卵巢疾病如同隐藏在女性体内的 “沉默杀手”，卵巢子宫内膜异位症、多囊卵巢综合征（PCOS）、卵巢囊肿等不仅严重威胁女性生育力与健康质量，其异质性病因和复杂病理机制更让临床诊断与治疗陷入困局。现有研究对这些疾病的遗传基础认知不足，缺乏精准的治疗靶点，导致药物开发进程缓慢，患者难以获得个体化诊疗方案。在此背景下，一项旨在挖掘卵巢相关疾病遗传密码的研究应运而生。
研究人员基于欧洲人群的大样本队列，开展了全基因组层面的探索。通过两样本孟德尔随机化（MR）分析，评估血液表达数量性状位点（eQTLs）对卵巢相关疾病的因果效应，并利用共定位分析验证表达工具变量（IVs）的稳健性，同时借助全表型组关联研究（PheWAS）评估潜在靶点的水平多效性及副作用风险。
研究发现，CD163L1、PPP3CA、MTAP 等 18 个基因的表达水平与卵巢子宫内膜异位症（OE）风险显著相关，其中 CD163L1 表达升高会增加 OE 风险，而 PPP3CA 和 MTAP 表达则呈负相关。进一步针对卵巢子宫内膜异位症、卵巢囊肿和 PCOS 的分析显示，CD163L1、PPP3CA、MTAP、F12、NRM 等基因与这些疾病存在特异性关联。通过共定位分析，研究团队锁定了 CTNNB1、PTPN7、ABCB4 等强证据支持的潜在药物靶点，敏感性分析证实了结果的可靠性，未发现水平多效性或异质性证据。
该研究通过严谨的遗传学分析，揭示了卵巢相关疾病在激素调控、免疫应答等通路的潜在遗传机制，为疾病分型、早期诊断及靶向药物开发提供了关键线索。研究结果发表在《F》，为妇科疾病领域的精准医学实践注入了新动力，有望推动现有药物的重新定位，加速临床转化进程。
关键技术方法
研究采用两阶段分析策略：首先基于 eQTLGen 联盟的欧洲健康人群血液样本数据（涵盖 16,987 个基因和 31,684 个顺式 eQTL），通过两样本 MR 分析评估基因表达与疾病的因果关系；随后利用共定位分析验证遗传变异与疾病关联的共定位证据；最后通过 PheWAS 评估靶点的多效性及安全性。卵巢子宫内膜异位症的全基因组关联研究（GWAS）纳入 6,444 例病例和 111,583 例对照（欧洲血统）。
研究结果
基因与卵巢子宫内膜异位症风险的因果关联
GWAS 分析显示，18 个基因表达与 OE 风险显著相关（P<0.001）。基于逆方差加权（IVW）模型，CD163L1 表达与 OE 风险呈正相关，PPP3CA 和 MTAP 表达则呈负相关，提示其在疾病发生中的双向调控作用。
多疾病关联基因筛选
研究筛选出 CD163L1、PPP3CA、MTAP、F12、NRM、BANK1、ZNF66、GNA15、SLC6A9 等基因，分别与卵巢子宫内膜异位症、卵巢囊肿和 PCOS 存在特异性关联，但未发现跨疾病的共同遗传因素，表明各疾病遗传机制的独立性。
潜在药物靶点鉴定
通过 MR 与共定位分析，CTNNB1（β- 连环蛋白）、PTPN7（蛋白酪氨酸磷酸酶非受体型 7）和 ABCB4（ATP 结合盒转运蛋白 B4）被确定为高可信度靶点，其遗传变异与疾病表型存在强共定位证据，提示其在疾病病理中的核心作用。
结论与讨论
本研究系统解析了卵巢相关疾病的遗传基础，首次通过大样本遗传学数据揭示 CD163L1 等基因在激素调控和免疫应答通路中的关键作用，并鉴定出 CTNNB1 等潜在药物靶点。研究结果不仅为疾病的分子分型提供了生物标志物，也为现有药物（如靶向酪氨酸磷酸酶或转运蛋白的化合物）的 repurposing 提供了理论依据。尽管研究基于欧洲人群队列，其发现的遗传机制和靶点具有跨种族的潜在普适性，为全球范围内卵巢疾病的精准诊疗研究奠定了基础。未来需结合多组学数据和功能验证实验，进一步阐明这些靶点的作用机制，推动临床转化应用。
