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为解决卵巢癌（OC）预后评估及治疗靶点问题，研究人员基于铜死亡相关基因（CRGs）展开研究。通过多组学分析构建含 5 个 CRGs（CD8B2、GJB2 等）的预后模型，发现 GJB2 高表达与不良预后相关，其可调控铜稳态和免疫逃逸。该研究为 OC 精准医疗提供新方向。
论文解读
卵巢癌（OC）是全球妇科恶性肿瘤中死亡率第二高的疾病，其高死亡率主要归因于早期诊断困难、肿瘤侵袭性强及化疗耐药性的产生。目前，缺乏可靠的分子生物标志物来精准评估预后和指导治疗，使得开发新型预后模型和治疗靶点成为迫切需求。铜死亡（cuproptosis）作为一种新发现的铜依赖型程序性细胞死亡方式，其在卵巢癌中的作用机制尚未明确。中南大学湘雅医院等机构的研究人员针对这一空白，开展了铜死亡相关基因（CRGs）在卵巢癌中的预后价值及机制研究，相关成果发表于《Apoptosis》。
研究人员首先从公共数据库（TCGA、GTEx、ICGC、GEO 等）获取卵巢癌患者的转录组数据及临床信息，通过差异表达分析、 Cox 回归和 LASSO 算法，筛选出 5 个关键 CRGs（CD8B2、GJB2、GRIP2、MELK、PLA2G2D），构建了铜死亡相关预后风险模型。该模型在 TCGA 训练集、测试集及 ICGC 验证集中均表现出良好的预后预测效能，可将患者分为高风险和低风险组，且高风险组总生存期（OS）显著短于低风险组。
研究背景与目的
卵巢癌因早期症状隐匿，多数患者确诊时已处于晚期，尽管靶向治疗和免疫治疗取得一定进展，但 5 年生存率仍低。分子生物标志物对精准医疗至关重要，而铜死亡作为新型细胞死亡机制，其相关基因在卵巢癌中的作用尚未阐明。本研究旨在筛选卵巢癌中与铜死亡相关的预后生物标志物，解析其与免疫微环境的关系，为卵巢癌的预后评估和治疗提供新策略。
关键技术方法
- 数据整合与分析：整合 TCGA、ICGC 等数据库的卵巢癌转录组和临床数据，筛选差异表达的铜死亡相关基因（DECGs）。
- 模型构建：通过单因素 Cox、LASSO 及多因素 Cox 回归分析构建 5 基因预后模型，并利用 Kaplan-Meier 生存分析、ROC 曲线验证模型效能。
- 功能实验：采用 qPCR、Western blotting 检测 GJB2 在细胞系和临床样本中的表达；通过 CCK-8、Transwell、伤口愈合等实验验证 GJB2 对卵巢癌细胞增殖、迁移的影响；利用流式细胞术分析 GJB2 对 CD8? T 细胞浸润及细胞因子分泌的调控。
- 免疫微环境分析：通过 CIBERSORT、ESTIMATE 算法评估风险评分与免疫细胞浸润、免疫功能的相关性。
研究结果
铜死亡相关预后模型的构建与验证
- 从 97 个铜死亡基因中筛选出 18 个差异表达基因（DECGs），进一步通过 CRGs 共表达分析和生存分析，确定 5 基因风险模型（CD8B2、GJB2、GRIP2、MELK、PLA2G2D）。
- 该模型在多组学数据集中均能有效区分高低风险组，且风险评分与肿瘤分期、免疫细胞浸润（如 CD8? T 细胞、M1 巨噬细胞）负相关，与免疫检查点分子（如 PD-L1）正相关。
GJB2 的功能与机制研究
- 表达与预后关联：GJB2 在卵巢癌细胞系和肿瘤组织中高表达，其表达水平与肿瘤分期正相关，且高表达患者 OS 和无进展生存期（PFS）显著缩短，提示 GJB2 是独立预后因子。
- 促癌作用验证：敲低 GJB2 抑制卵巢癌细胞增殖、迁移和上皮 - 间质转化（EMT），而过表达则促进恶性表型。机制上，GJB2 通过下调 E - 钙粘蛋白（E-cadherin）、上调 N - 钙粘蛋白（N-cadherin）和波形蛋白（Vimentin）激活 EMT 通路。
- 铜死亡调控：GO 分析显示 GJB2 相关基因富集于铜离子结合通路，过表达 GJB2 可降低铜死亡关键基因（FDX1、DLAT、LIAS、PDHB）的表达，减弱卵巢癌细胞对铜离子载体 Elesclomol-CuCl?诱导的细胞死亡的敏感性。
- 免疫逃逸机制：GJB2 抑制 CD8? T 细胞向肿瘤微环境的浸润，并减少其分泌颗粒酶 B（Granzyme B）和干扰素 -γ（IFN-γ），同时上调免疫检查点分子（TIGIT、CTLA4、PD-L1），营造免疫抑制微环境。
结论与意义
本研究首次构建了卵巢癌铜死亡相关预后模型，证实 GJB2 通过调控铜死亡敏感性和免疫逃逸促进卵巢癌进展。该模型为卵巢癌患者的风险分层和预后预测提供了新工具，而 GJB2 作为新型治疗靶点，其在铜死亡和免疫微环境中的双重作用为开发靶向治疗和免疫联合疗法提供了理论依据。未来需进一步在临床队列中验证模型效能，并探索 GJB2 抑制剂与免疫检查点抑制剂的联合应用策略，以推动卵巢癌精准医疗的发展。
