ARHGDIB作为胶质瘤免疫抑制微环境调控因子及预后标志物的机制研究

本研究针对胶质瘤免疫抑制微环境导致治疗疗效差的临床难题，通过多组学分析结合实验验证，揭示ARHGDIB通过诱导M2型巨噬细胞极化（CD163+）重塑免疫抑制微环境，促进肿瘤恶性进展。研究发现ARHGDIB高表达与PD-1/PD-L1等免疫检查点分子显著相关，为胶质瘤免疫治疗提供新靶点。论文发表于《Cancer Immunology, Immunotherapy》，为改善患者预后提供理论依据。

　　

胶质瘤是中枢神经系统最常见的恶性肿瘤，其中胶质母细胞瘤（GBM）恶性程度最高，患者中位生存期仅14个月。尽管手术联合放化疗等综合治疗手段不断进步，但肿瘤的免疫抑制微环境和异质性导致治疗抵抗和复发。免疫检查点抑制剂在胶质瘤中的疗效有限，亟需探索新的免疫治疗靶点。肿瘤微环境中，M2型肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）通过分泌TGF-β、IL-10等免疫抑制因子促进免疫逃逸，但其调控机制尚未完全阐明。ARHGDIB（RhoGDI2）作为Rho家族GTP酶调控蛋白，在多种肿瘤中呈现促癌或抑癌的双重作用，但其在胶质瘤中的功能及与免疫微环境的关联仍属未知。

为解决这一科学问题，中南大学湘雅医院等机构的研究人员联合开展研究，通过分析TCGA、CGGA等公共数据库，结合临床队列和实验验证，系统揭示了ARHGDIB通过调控M2巨噬细胞极化塑造免疫抑制微环境的关键作用。研究发现ARHGDIB高表达与患者不良预后显著相关，且能预测免疫治疗响应，相关成果发表于《Cancer Immunology, Immunotherapy》。

研究采用多组学整合分析技术（包括RNA测序、单细胞测序）、生物信息学算法（CIBERSORT、ssGSEA）、临床样本验证（qPCR、免疫组化/IHC、免疫荧光/IF）及体外功能实验（THP-1与胶质瘤细胞共培养模型）等关键技术。临床样本来源于中南大学湘雅医院200例胶质瘤患者的组织标本。

研究结果

1. ARHGDIB作为胶质瘤恶性标志物：通过TCGA、CGGA等多队列分析发现ARHGDIB在胶质瘤中显著高表达，且与IDH野生型、高级别（WHO IV级）肿瘤正相关（P<0.001）。qPCR和IHC验证显示其表达水平可区分肿瘤与正常组织（AUC=0.879）。

2. 预后预测价值：生存分析表明，ARHGDIB高表达患者总生存期（OS）显著缩短（HR=3.57，P<0.001），且与疾病特异性生存（DSS）和无进展生存期（PFS）负相关。基于ARHGDIB相关基因构建的LASSO-Cox模型在独立队列中预测效能优异（5年生存AUC>0.75）。

3. 免疫微环境调控机制：GSEA分析显示ARHGDIB高表达组富集于TNFα-NF-κB、IL-2/STAT5等免疫相关通路。单细胞测序揭示ARHGDIB与M2标志物CD163共定位（R=0.688），体外实验证实其过表达促进THP-1细胞向M2极化（TGF-β⁺/ARG1⁺），并通过共培养增强胶质瘤细胞增殖和迁移能力（Transwell实验P<0.001）。

4. 免疫治疗响应关联：ARHGDIB表达与PD-1、CTLA-4等免疫检查点分子显著正相关（P<0.01），提示其可能作为免疫治疗耐药标志物。

结论与意义
本研究首次阐明ARHGDIB通过NF-κB/Rho GTPase通路诱导M2巨噬细胞极化，塑造胶质瘤免疫抑制微环境，促进肿瘤恶性进展。其作为新型TAMs标志物和预后预测因子的双重角色，为开发靶向ARHGDIB的联合免疫治疗策略提供理论依据。未来研究可探索ARHGDIB抑制剂与PD-1阻断剂的协同效应，以突破胶质瘤免疫治疗瓶颈。